Tamoksifen sitrat göğüs kanserinde kullanılan bir ilaçtır. Anti-östrojen sınıfındadır. Östrojen reseptörlerine yarışmalı olarak inhibisyon yapar. Yani östrojen hormonları, reseptörüne bağlanamadan tamoksifen molekülü gelir ve reseptöre bağlanır. Böylelikle östrojen hormonlarının etkileri bertaraf edilmiş olur. Yani, tamoksifen bir östrojen antogonistidir. Bu durum enzim inhibisyonuna benzemektedir ve genel hatlarıyla aynı prensip üzerinden çalışır, ancak reseptörlerin bağlanma bölgelerinde ayrıca agonist bir bölge(cep) bulununabilir.

Ostrojen hormonlarından östradiolün yapısı. Tamoksifenin yarıştığı molekül.
Ostradiol Molekülünün yapısı. Ostradiol östrojen hormonlarından biridir.

Östrojen hormonlarına baktığımızda steroid yapıda olduklarını görürüz. Başka bir steroid yapı erkek cinsiyet hormonu olan, androjen hormonlardan biri olarak geçen testosterondur. Steroid yapılar insan biyolojinde önemli görevler üstlenirler. Biyo sinyalleşmede çekirdek reseptörleri ile ilişki içinde bulunarak önemli görevler alırlar. Ancak söz konusu kanser olduğunda reseptöre bağlanma görevi bir sorun haline gelmiştir. Çünkü göğüs kanserini örnek verecek olursak kanser hücrelerinin yüzeyinde östrojen reseptörleri bulunmaktadır(kanser sırasında bu reseptörlerin sayısında artış meydana geldiği rapor edilmiştir). Bu durum östrojen reseptörlerinin kanserin büyümesi için çalışması anlamına gelmektedir. Yani kanser büyümek için östrojene bağımlı hale gelmiştir.

Östradiol molekülünün reseptör ile etkileşimi.
Östradiol reseptörün içersinde.
(PDB: 6CBZ)
DOI: 10.2210/pdb6CBZ/pdb

İnhibitöre Neden İhtiyaç Var?

Peki östrojen hormonlarının inhibisyonuna, yani bir östrojen antogonistine neden ihtiyaç duyulmuştur? Bunun nedeni östrojene duyarlı, yani östrojen ile büyüyen kanser hücrelerinin büyümesini, bu hormonların etkisini ortadan kaldırarak engellemektir. Östrojene duyarlı kanser türleri dediğimizde, tabi ki aklımıza ilk gelen kanser türü göğüs kanseridir. Kanser ilaçları olarak tasarlanan(yeniden amaçlandırılan veya bulunan) moleküllerin büyük çoğunluğu ilgili kanser türü ile ilişkisi olduğu düşünülen enzim veya reseptörlerin kendi doğal molekülü ile etkileşimini engellemek için tasarlanmaktadır. Bu konuda daha ayrıntılı bilgi için Kanser Tedavisinde İlaçlar ve Moleküler Docking yazısını okuyabilirsiniz.

Tamoksifen ise göğüs kanseri hücrelerinin yüzeyinde, östrojen sayesinde kanser hücresinin büyümesine neden olan östrojen reseptörünü bloke eder.

Tamoksiten de aynı şekilde, yukarıda açıklandığı amaç üzerine tasarlanmıştır. Doğal substratı olan molekül yerine inhibitör bir molekül olarak tamoksifenin bağlanması reseptörün inhibe edilmesini sağlamaktadır.

Kanser tedavisinden sonra hastalığın nüksetmesini engellemek için kullanım en yaygın kullanım şeklidir. Bir çeşit koruyu görevi görür. Kanserin yayılmasını öncelemek, kansere bağlı şikayetleri azaltmak ve yaşam süresini uzatmak diğer kullanım amaçlarındandır.

Tamoksifen Molekülünü Tanıyalım

Tamoksifen molekülünün yapısı.

Görüldüğü gibi tamoksifen molekülünde fenol grubu, aromatik halka, eter, alken ve amin fonksiyonel grupları bulunmaktadır. Buradaki amin grubunun azot atomunun artı yüklenmesi, molekülün içerisinde bulunduğu ortamın pH’ı ile ilgili olup değişkenlik gösterebilir. Ancak tabi ki fizyolojik pH olan 7.4 de sabit bir şekilde duracak ve bu durum onun reseptör ile olan etkileşimine katkı sağlayacaktır.

Tamoksifen molekülü reseptörün içerisinde farklı etkileşimler yapmakta.
Tamoksifen Reseptörün içerisinde.
(PDB: 5W9C)
10.2210/pdb5W9C/pdb

Östrojen reseptörü ile etkileşiminin güçlü oluşu protein yapıyı oluşturan amino asitlerin tamoksifen moleklünün farklı fonksiyonel grupları ile etkileşmesi ve reseptörün bağlanma gölgesindeki boşluğun molekülün şekline uygun olmasından kaynaklanmaktadır.

Reseptör ligand etkileşimi ile baika hastalıkların tedavi süreçleri de gerçekleştirilmektedir. Favicovir ile koronavirüs hastalığına karşı pek çok aşamada tedavi gerçekleştirilmektedir. Bu konuda daha fazla bilgi için Favicovir – Covid-19’a Karşı Milli İlaç yazısı okuyabilirsiniz.

Tamoksifen ve Östrojen Reseptörünün Özellikleri

Yukarıdaki renkli helozon yapılar aminoasit kalıntılarının peptit bağları ile birbiri ardına dizilmesi sonucu oluşan sarmal yapılardır. Bu sarmal yapılar protein yapıya özgüdür ve aminoasit kalıntıları da protein yapıya özgüdür. Bunun haricinde birbirine bağlanan aminoasitlerin uzayda yönlenmesi de protein yapıya özgüdür. Buna protein yapının konformasyonu diyoruz. Protein yapı aktif merkeze bağlanan substratı veya inhibitörü ile değişime uğrayarak iş yapar. Substrat veya inhibitör aktif merkeze bağlandığında protein yapının konformasyonunu değiştirir. Subtratın da, inhibitörün de bağlanması ayrı konformasyonel değişimlere neden olacaktır. Tamoksifen de bu konformasyonel değişime neden olur ve resöptör işlevi engellenir. Sonuç kanserli hücrelerin büyümek için ihtiyaç duydukları yakıtı(!) bulaması ve kanserli hücrenin gelişim işlevinin yok olarak büyümesinin durmasıdır. Tamoksifen pek çok değişken nedeni ile her bireyde tabi ki aynı seviyede etki göstermez.

Tamoksifen reseptöre bağlandığında reseptöre oldukça güçlü tutunuz. Bunu moleküler dinamik çalışmalardan anlayabiliriz. Reseptöre kenetlenme olayından sonra reseptör içinde kalma ve reseptörün hareketini engelleme kabiliyetini ölçmek için moleküler dinamik çalışmaları yapılır. Bu çalışmalar bilgisayar destekli ilaç tasarımı konusunda teorik çalışmalarının sonuncusu olarak görülebilir. Tamoksifen de bu konuda başarılı sonuçlar vermiş ve reseptöre oldukça etkili bir şekilde tutunmuştur, reseptörün hareketini engellemiştir. Moleküler dinamik hakkında daha çok bilgi edinmek için Moleküler Dinamik Simülasyonları adlı yazıyı okuyabilirsiniz. Bu yazıda örnek uygulama olarak glutatyon redüktaz enzimini inhibe eden ligandların moleküler dinamik çalışmalarından örnekler bulunmakta. Bu örneklerin prensipleri aynen tamoksifen için de geçerli.

(Visited 104 times, 1 visits today)
Etiketler: , , , , , , , , , , , , , , , Last modified: 5 Ekim 2020
Close
%d blogcu bunu beğendi: