Docking ve kanser hastalığı için ilaç arayışına, kanser hastalığını ve onun bazı türlerini tanıyarak başlayalım, her yıl milyonlarca insanı etkileyen aynı aileden geniş bir hastalık sınıfıdır [1]. Ayrıca, 2018 yılında Dünya Sağlık Örgütü’nün raporuyla belirlenen ölüm ile biten ilk 10 sebep arasındadır [2]. Kanser tedavisi için en yaygın kullanılan yöntemler kemoterapi, radyoterapi ve cerrahinin bir karışımını içeren birçok yaklaşımdır [3]. Bununla birlikte, her kanser tipi benzersiz olduğu için, bu tedavi seçenekleri, belirli bir kanser vakası ile bağlantılı moleküler hedeflerin hedeflenmesine dayanan, hedefe yönelik tedavi kadar rafine edilmemiştir [4]. Bunu başarmak için, ilk olarak kullanılacak ilaçların yan etkileri en aza indirmek için hedeflerinde yüksek seçiciliğe sahip olmaları ve aynı zamanda hedeflerine karşı yüksek bir bağlanma afinitelerine sahip olmaları gerekir. Bu tür afinitif ve seçici molekülleri (ligand olarak da adlandırılır) keşfetme problemine, birçok disiplinden gelen bilim adamları tarafından birçok yönden yaklaşılmaktadır. Bir ilaç keşifi için ilk adım, teknolojik ilerlemelerin yardımıyla silico yöntemlerinin uygulanmasıdır [5].

in silico Nedir? Docking ve Diğer Uygulamalar

İn silico yolu kendi başına, ilaç benzeri moleküllerin kütüphanelerinin tasarımı, ligand bazlı ve yapıya dayalı ilaç keşfi, mevcut farmakofor gruplarının kullanımı ile modelleme ve sanal tarama, bir protein ve bir molekül arasında moleküler yerleştirme gibi çok sayıda yolu birleştirir. ligand, sanal tarama, protein-ligand docking, protein yapısının modellenmesi, Moleküler Mekanik Genelleştirilmiş Doğan Yüzey Alanı (MM-GB / SA), Moleküler Dinamik simülasyonları, protein-ligand komplekslerinin serbest enerji hesaplamaları ve fragmana dayalı yöntemler [6]. Bu yöntemler, bir hedef protein ve ligandı arasında kurulan atomlar arası, moleküller arası ve özellikle moleküller arası etkileşimlere ışık verir. Bu tür bilgiler nihayetinde, ilaç özelliklerine sahip belirli moleküllerin biyolojik hedefleri ile nasıl etkileşime girdiğini daha iyi anlamaya ve ilaç tasarımcısına, bir ilacın herhangi bir özelliğinin, seçiciliği ve / veya bağlanma afinitesini arttırmak için nasıl geliştirilebileceği hakkında daha fazla fikir verecektir.

Bu bağlam, anti-kanser ilaç tasarımının önemi ve keşfedilen ilacın neden söz konusu biyolojik hedefine seçici olarak bağlanmak zorunda kaldığı, yan etkileri en aza indirdiği ve fizyolojinin diğer yönlerinin refahını koruduğu konusunda açık bir şekilde anlaşılmaktadır. hesaplamalı ilaç tasarım yöntemlerinin önemli yönü, geleneksel yöntemlere kıyasla benzer bir araştırmanın zaman ve maliyetlerindeki azalmadır. Öte yandan, halihazırda mevcut olan hesaplama gücü, sadece yarı ampirik nicel bilgilerle birleştirilen belirli sorunların sonuçlarını bir dereceye kadar tahmin etmek için yeterlidir. Gelişen hesaplama teknolojisiyle, zaman ve bütçedeki bu verimlilik, belki de kuantum bilgisayarlar ticari olarak kullanıldığında bile katlanarak artacaktır.

docking örnek görüntsü. bir molekül enzim aktivitesini inhibe ediyor.
Bir docking işlemi sonucunda bir molekülün protein yapıya kenetlenmesi

Sanal Ligand Taraması ile Docking İşlemi

İlaç tasarım yöntemlerindeki son ilerlemelerin sonuçları göz önüne alındığında, potansiyel ilaçlar olmaya uygun çok sayıda molekül içeren kütüphaneler geliştirilmiştir. Belirli bir araştırma konusundaki ihtiyaca bağlı olarak, bu kütüphaneler buna göre sınıflandırılabilir ve geliştirilebilir. Örneğin, bir anti-kanser ilaç molekülü araştırması için, anti-kanser kullanım potansiyeline sahip ilaç benzeri moleküller içeren spesifik kütüphaneler oluşturulabilir. Bu bileşikler daha sonra ilk olarak sağlam docking algoritmaları ile taranır ve bir kez moleküller büyük oranda elimine edildiğinde, ilgili biyolojik hedefler içindeki ligandların bağlanma modlarını öngören daha rafine ve doğru algoritmalar kullanılır. Böyle bir yaklaşım, yeterli hedefe (toplamda 50’ye kadar) kalana kadar tutulur ve daha sonra spesifik olarak hedefine bağlanan bir ilaç benzeri molekül tasarlamak üzere optimize edilebilir.

Bir reseptör ve ligandı arasındaki bağlanma modunun 3 boyutlu konfigürasyonunun doğru ve verimli bir şekilde tahmin edildiğine inanıldığında, karşılaştırılabilir özelliklere sahip bileşikler için taramalar başlayabilir [7]. Bu teknik Yüksek Verimli Sanal Tarama (HTVS) olarak adlandırılır ve biyoinformatik ve keminformatikte yaygın olarak kullanılır. Belki de günümüz dünyasında ticari olarak kullanılan ilaçlarla başarılı bir şekilde sonuçlanan ilk ilaç tasarım projelerinden bazıları, bir karbonik anhidraz inhibitörü olan dorzolamid [8, 9] ve belirli tipler için bir tedavi olarak onaylanan ve kullanılan imatinibdir.

Tümörlerde Hipoksi

Birçok katı tümör, tümör mikro ortamında hipoksiyle (hücrelere giren oksijen eksikliği) ve düşük miktarda besleyici takviyeyle ilişkilidir [11]. Bu, Warburg etkisi adı verilen tümör özelliklerine sahip hücrelerin enerji metabolizmasında bozulmaya yol açar, bu da glikozun laktik aside anaerobik dönüşümü ile sonuçlanır [12]. Bu, laktik asidin reaksiyonun bir ürünü olarak hücreden atılmasına neden olur ve böylece hücre dışı pH (pHe) seviyelerini pH = 6,5’e düşürür [13]. Düşük pH değeri de tümörler ile yakından ilişkilidir [14], çünkü oksijenin yetersizliği tümör hücrelerini aşırı glikoz kullanımı yoluyla bu anormal ATP sentezi yoluna girmeye zorlamaktadır [15-18]. Tümörlerdeki düşük pH gözlemi için önerilen bir diğer neden, karbonik anhidrazın (CA) aşırı aktivitesidir ve bu da karbondioksitin hidrasyonu yoluyla daha yüksek bir proton konsantrasyonuna (H +) yol açar [19].

Metastaz

Tümör büyümesi ve metastazının üstesinden gelmek için katı tümörlerin hücre dışı düşük pH değerleri telafi edilmelidir. Son çalışmalar, bikarbonatın tümörlere sokulmasının tümörlerin pH düzeylerini daha nötr değerlere yükselttiğini ve ayrıca spesifik inhibitörlere karşı artan reaksiyon gösterdiklerini göstermektedir ki bu da benimsenen T-hücre tedavisi ile birleştirildiğinde tam bir iyileşme ve iyileşme için umut verebilir [20]. Başka bir deyişle, hücre dışı pH, doğrudan sodyum bikarbonat enjeksiyonu ile bir birim tarafından yükseltildiğinde metastazların engellendiği gösterilmiştir [21]. Ayrıca, tümör hücrelerinin düşük pH’ının, bazı ilaçlara karşı direnci indüklediği de bilinmektedir [22, 23], bu anti-kanser ilaç seçiminin önemini daha da arttırmaktadır [24]

Virtual Screening (VS)

Önceki yüzyılda bilim adamları arasında ilk ilaç keşfi düşünceleri ortaya çıktığında, araştırmacılar çok sayıda saf bileşik tasarlayıp sentezledi ve etkilerini değerlendirmek için bunları karmaşık organizmalar üzerinde tek tek test ettiler. Bu elbette son derece zaman alıcıydı ve tam olarak bütçe dostu değildi. Bu aceleci araştırmanın test edilen hayvanların ve insanların refahı üzerindeki etkisi önemliydi. Öte yandan, yıllar içinde yapılan tüm sistematik çalışmalar, çok büyük kimyasal bileşik kütüphanelerinin (veritabanları olarak da adlandırılır) oluşturulmasına ve geliştirilmesine yol açmıştır. Bu kütüphanelerdeki bileşikler daha sonra belirli biyolojik hedeflere yönelik aktivitelerine göre kategorilere ayrıldı, farklı farmakoforlar veya elde edebildikleri kadar büyük tutuldu [64]. Bu kütüphaneler daha sonra çok kapsamlı bir tarama girişimi için kapıları açtılar ve bunlar daha sonra taramaya dönüştü. Çok sayıda tahlil, tarama yoluyla çok kısa sürede yapılabilir ve yeterli verimlilik ve sağlamlıkla elde edilen yöntem, yüksek verimli taramaya veya yüksek verimli sanal taramaya (HTVS) dönüşür. HTVS, günümüzün ilaç keşif süreçlerinde, belirli bir biyoaktif hedef molekül için olabildiğince çok bileşiği ortadan kaldırmak için yaygın olarak kullanılmaktadır. Hedeflerine karşı iyi bir afinite potansiyeli ile bırakılan moleküller daha sonra sentezlenir ve daha fazla validasyon için in vivo test edilir. Başarılı ve gelecek vaat eden moleküller, HTVS olmadan uzun yıllar alacak şekilde nispeten kısa bir sürede optimize edilebilir. Bununla birlikte, bu geniş tarama, söz konusu hedefin (bir enzim, protein reseptörü, protein veya hatta DNA olabilen) atom düzeyinde bilinen 3 boyutlu bir yapıya sahip olmasını gerektirir. Öte yandan, bugünkü dünyadaki hesaplama gücü ve büyük kimyasal kütüphaneler göz önüne alındığında, hedef yapı iyi incelenmiş ve iyi bir çözünürlükle ortaya çıkarılmışsa, günde yüzbinlerce bileşiğin taranması, daha önceki süreçler ve ilaç keşfinin ana hedefi için mükemmel bir başlangıç ​​noktasıdır. Buna sayı perspektifinden bakmak için, tarama bileşiklerinin verimliliğinin, kullanıldığı ilk beş yılda (1998 ile 2003 arasında) neredeyse beş kattan fazla arttığı tahmin edilmektedir [65].

Yapı Bazlı İlaç Tasarımı

Sanal taramada temel olarak iki yaklaşım kullanılmaktadır: Ligand tabanlı yöntemler ve yapı tabanlı yöntemler [66]. Adından da anlaşılacağı gibi, yapıya dayalı yöntemler, hedefin yapısından, yani protein-ligand kenetlenmesinden türetilen uygulamalardan oluşur. Moleküler yerleştirme, bir hedef ve ligandı arasındaki bağlanma modlarını ve etkileşim enerjilerini hesaplamalı olarak öngörmek için kullanılan bir terimdir. Bu amaçla, hedef proteinin aktif bölgesi amino asit yan zincirleri genellikle hareketsiz tutulurken, içindeki ligand, hedefin amino asit yan zincirleri ile kovalent olmayan elektronik etkileşimler yaparken döner, gerilir ve uygun şekilde oturmak için bükülür. Bazı algoritmalarda, hedefin bağlanma boşluğunun belli bir dereceye kadar hareket etmesine izin verilebilir[67]. Tipik bir yerleştirme çalışmasında, biyolojik hedefin aktif bölgesi, 3D koordinat sistemindeki bireysel parsellere (veya ızgaraya) ayrılmış olarak bulunur, bu aktif bölgedeki atomlar doğru kısmi yükleri ve bir ligand prob atomu veya molekülü ( ayrıca kısmi yükler öngörmüştür) etkileşim enerjilerini hesaplamak için bu ızgaradan “geçirilmektedir” [68]. Bu veriler daha sonra her yerleştirme yöntemi için farklı algoritmalar aracılığıyla toplam etkileşim enerjisine dönüştürülür ve bu işlem “puanlama” olarak adlandırılır. Bu tür puanlama işlevlerinden döndürülen etkileşim enerjisi değerine “yerleştirme puanı” denir. Başlangıçta tüm yerleştirme çalışmaları benzer prosedürleri yerine getirse de, sözde güçlükleri veya incelikleri puanlama işlevlerindeki farklılıklarından kaynaklanmaktadır. Bir ilaç keşif arayışında, docking ve puanlama fonksiyonları araştırmacıların ilgi alanlarına, protein ve / veya ligandlardaki atom tiplerine ve taranacak molekül sayısına göre seçilir.

Ligand Bazlı İlaç Tasarımı

İlaç keşfine ikinci ve daha dallı yaklaşım ligand-temelli yoldur. Ligand bazlı yöntemlerin genel varsayımı, bir hedef proteinin aktif bölgesinin, 11 benzer işlev özelliğine sahip olmak için benzer atomlara, fonksiyonel gruplara veya kısımlara sahip olabilmesidir; protein sekansında belirli bir pozisyonda bir Histidin kalıntısındaki Azot atomlarının, proteinin biyolojik işlevini (aynı zamanda “inhibisyon” olarak da adlandırılır) kaybetmesi için ligand üzerindeki polar bir Hidrojen atomu ile bir Hidrojen bağı etkileşimi yapması gerekir. Kuşkusuz, bir proteinin özelliklerindeki değişim, tek bir atom üzerindeki tek bir etkileşim ile gerçekleştirilemez. Bununla birlikte, bu yaklaşım, bağlanma boşluğunda birden fazla amino asit ile birkaç etkileşim kuran bütün bir molekül için somutlaştırılırsa, istenen fonksiyon değiştirme kurulabilir. Ligand tabanlı yöntemlerin ilk kullanımlarından biri, on yıllardır kullanılan bir yöntem olan yapı-aktivite ilişkisi (SAR) çalışmaları olarak görülmektedir [6].

Bununla birlikte, vücuttaki küçük moleküllerin aktivitesi ile ilgili sorun, yeterli doğrulukla tahmin edilememesidir. Bu dezavantajın arkasındaki nedenler: i) bir ligandın tam kuantum-mekanik tanımı (yani her bir atomundaki kısmi yüklerin doğru hesaplanması) yapılamaz, ii) gerçek aktivite, aşağıdakiler gibi çok sayıda faktöre bağlıdır: hedefin karakteri, çevresi ve bir hedef ile ligand arasında kurulan etkileşimlerin doğası [69]. Ligand tabanlı bir yaklaşımda belki de en umut verici yollar, 3D farmakofor modellemesi veya 3D kantitatif yapı-aktivite ilişkisi (QSAR) yöntemleridir. Farmakofor modellemesi, bir moleküldeki farmakofor gruplarının uzamsal düzenlemesinin keşfini kapsar, çünkü bu molekül biyolojik olarak aktif veya ilgili olarak kabul edilir. “Farmakofor” terimi, bir molekülde biyolojik aktivitesini belirleyen fonksiyonellikler olarak ilk olarak 1960’larda Schueler tarafından tanımlanmaktadır [70, 71].

Bir ilaç molekülünün aktivitesinden sorumlu olan bu kimyasal gruplar, önceden kurulmuş SAR çalışmaları tarafından oluşturulan kimyasal kütüphaneler aracılığıyla aranabilir ve istenen aktivitelerle karşılaştırılabilir. Bir 3D-QSAR analizinde benzer şekilde, elektron alıcı, elektron verici, halka, negatif yüklü veya pozitif yüklü grupların 3 boyutlu konumlandırması, mevcut biyolojik aktivite bilgisine sahip çok sayıda giriş molekülünden elde edilir [72]. Ligand bazlı ilaç keşif yöntemlerinin en avantajlı yönü, hedefe ilişkin yapısal bilgiye ihtiyaç duyulmamasıdır. Öte yandan, bu avantaj bazen çok kolay ya da dezavantajlı olarak kabul edilemez. Bu değiş tokuş, gelecekte klinik olarak kullanılabilecek belirli bir hedef için yeni molekülleri keşfetme yöntemlerinden ziyade çoğunlukla doğrulama amacıyla kullanılan yapı-aktivite ilişkilerini tahmin etmek için ligand temelli teknikler yapar. Bununla birlikte, ligand bazlı yöntemler, hedef yapı aydınlanana kadar güvenilir olarak kabul edilebilir.

Molecular Docking

İster güçlü ister karmaşık bir şekilde istifade edin, moleküler yerleştirme, oluşturulan hedef ve ligand kompleksleri arasındaki bağlanma afinitelerini ve etkileşim enerjilerini tahmin etmek için mükemmel bir yöntemdir. Bir ligandın bir hedefe ideal bir şekilde yerleştirilmesinde, dikkate alınması ve puanlama fonksiyonuna eklenmesi gereken hidrojen bağları, lipofilik, iyonik etkileşimler ve dönme enerjisi değişiklikleri vardır. Bununla birlikte, genelleştirilmiş yerleştirme algoritmasında (Denklem 2.1) [73] bu terimler, zaman kazanmak için genellikle sıfırdan hesaplanmak yerine deneysel olarak belirlenmiş sabitlere dönüştürülür. Bu işlem, bu algoritmaları yarı deneysel hale getirir ve özellikle üzerinde çalışılacak binlerce bileşik varsa göz ardı edilmemeli veya dikkate alınmamalıdır. 1994 yılında Böhm tarafından önerilen bir protein-ligand etkileşim enerjisi hesaplaması için genelleştirilmiş bir formül aşağıdaki gibi tarif edilebilir:

Böhm tarafından önerilen bir protein-ligand(docking) etkileşim enerjisi hesaplaması için genelleştirilmiş formül

Söz konusu sisteme göre farklı yerleştirme ve puanlama algoritmalarını içeren piyasada bulunan birçok yerleştirme yazılımı vardır. Örneğin, hedef protein, yapısında, etkileşim haritalarında dikkate alınması gereken hetero atomlar (yani metal atomları) içerebilir. Veya hedef, hidrojen bağlarından ve helislerin genel biçiminden sorumlu fosfat gruplarını içeren ve daha fazla dikkat gerektiren bir DNA sarmalı olabilir. Araştırmacılar, hesaplamalar için doğru algoritmayı seçmek için incelenen sisteme dikkatle yaklaşmalıdır.

Docking Algoritmalarından Yüksek Hızlı sanal Tarama Algoritması için önerilen bir formül

ligand ve reseptör arasındaki lipofilik-lipofilik etkileşimleri, protein ve ligandın nötr ve yüklü atomları arasındaki hidrojen bağı etkileşimlerini, metal ve ligand atomları arasındaki iyonik etkileşimleri, polar ve hidrofobik atomların dönme enerjisi terimlerini, elektrostatik ve van der Waals etkileşimlerini, ve çözücü ve çözünmüş moleküllerden kaynaklanan çözülme enerjisi terimleri.

Standard Hassasiyette (SP) Ligand Docking

Taranan veri tabanındaki bileşiklerin çoğunluğu, yüksek verimli sanal tarama yoluyla elimine edildikten sonra, bileşiklerin yaklaşık% 20’si, biraz daha doğru bir yerleştirme algoritması ile daha fazla taramaya alındı. Bu amaçla, aranacak 50 binden fazla ligand dosyası olduğu için standart hassas (SP) yerleştirme işlevi seçilmiştir. SP yerleştirme algoritması HTVS ile aynı denkleme sahip bağlanma enerjilerini hesaplar (Denk. 2.2), fakat üretilen ligand molekülü konformasyonları sayıca çok daha fazladır. Bu nedenle, SP’nin tamamlanması daha uzun sürer ve daha gerçekçi sonuçlar sağlar.

Ekstra Hassasiyette (XP) Ligand Docking

HTVS ve SP yerleştirme protokolleri tarafından kullanılan puanlama işlevine ek olarak Glide XP, denklemlerine özel terimler getirmektedir. Bu yeni terimler, hedefler ve ligandlar arasındaki yapısal örüntüleri kapatarak ve daha önce bulunmayan veya birleştirilmiş su desolvasyon enerjisi terimlerini kullanarak bağlanma afinitelerinin geliştirilmesine yol açar [83]. XP yerleştirme protokolüne dahil edilen ana geliştirme, bağlanma boşluğunun hidrofobik olarak kapatılmış bölgelerinin değerlendirilmesinin benzersizliğidir. 2.3, 2.4 ve 2.5 denklemlerinde görülebileceği gibi, bağlanma bölgesinin lipofilik ligand atomları ile nötr-nötr ve yüklü yüklü etkileşimleri içeren lipofilik alanlar arasında oluşan farklı tiplerde hidrofobik etkileşimler için birden fazla terim eklenmiştir. ve ligandın hesaba katılması üzerine su moleküllerinin bağlanma sahasında hariç tutulmasıyla ortaya çıkan desolvasyon terimlerini ve ayrıca ligand gerilme enerjilerini de içeren gelişmiş enerji cezası terimlerini geliştirmiştir [83]. Glide XP algoritmasında kullanılan puanlama işlevinin son şekli aşağıdaki gibi yazılabilir:

docking algoritmalarından bir tanesi
Docking Algoritmalarıdan XPGlide algoritmasının formüle edilmiş hali

Nerede eşd. 2.3 toplam puanlama fonksiyonunu gösterir ve 2.4 ve 2.5 denklemleri, hidrofobik mahfazada bağlanma enerjisi hesaplama terimlerinin endeksini ve sırasıyla desolvasyon ve ligand gerilme enerjilerini (enerji kaybının en büyük nedenidir) gösterir [83]. Ceza enerjisi terimi, bağlama sürecine olumsuz katkıda bulunan fenomenleri aydınlatmak için dahil edilmiştir. Genel olarak, skorlama fonksiyonundaki bu ayrıntılı enerji ifadeleri Glide XP’yi protein ligand bağlanmasına karşı daha gerçekçi bir yaklaşım haline getirmektedir. Yerleştirme parametreleri için van der Waals yarıçapı ölçeklendirmesi tüm ligandlar için 0.5’e ayarlanmıştır ve giriş kısmi yükleri dikkate alınmıştır. . Kısmi yük kesme değeri 0.15 olarak belirlendi, docking hassasiyeti XP (ekstra hassasiyet) olarak seçildi, azot atomlarının ters çevrilmesi ve halkaların konformasyonları daha önce olduğu gibi örneklendi, Epik durum cezaları docking skoruna dahil edildi, docking çalıştırıldıktan sonra enerji minimizasyonu ve ligand başına maksimum on poz istendi. Minimize edilmiş pozları reddetmek için enerji eşiği, 0,50 kcal / mol olarak ayarlandı. Daha sonra docking işi ~ 5000 ligand ve protein hedef hCA IX arasında başlatılmıştır. Elde edilen skorların ve yerleştirme pozlarının incelenmesi sonrasında, taramanın ilk ve zahmetli kısmı tamamlanmıştır. Lead optimizasyonunun bir sonraki adımı için, bağlanma boşluğunda bulunan anahtar amino asit kalıntıları ile güçlü kovalent olmayan etkileşimler oluşturabilen en umut verici bileşikler üzerinde daha ayrıntılı ve hassas yerleştirme algoritmaları kullanılılır. Bu eliminasyon, ilave analizler için seçilen toplam 18 molekülle sonuçlanmıştır. Daha titiz arama yöntemleri ve hedef ve ligand örneklemesi kullanan algoritmalar, Maestro 10.2 [84-86] ‘nın İndüklenmiş Fit Yerleştirme (IFD) ve Kuantum Mekanik Olarak Polarize Ligand Yerleştirme (QPLD) ve Ligand Yerleştirme için Genetik Optimizasyon’dur [GOLD) [ 75].

Induced Fit Docking (IFD)

Tipik bir sert protein-ligand docking çalışmasında, proteinin aktif bölgesi tamamen sabit tutulurken içerideki ligandın hareket etmesine izin verilir. Daha sonra puanlama işlevi, her bir konformasyonun bağlayıcı enerjisini, bu işlevin sınırlamalarına göre belirlenen biraz farklı enerji terimleri kullanarak hesaplar. Bununla birlikte, bu yöntem, bir ligandın reseptöre bağlanmasıyla, reseptörün kendisinin yapısal olarak değiştirilmesidir. Rijit docking poz analizlerinde, hedef amino asitlerin bağlanma bölgesindeki uzamsal düzenlemeleri hesaplamalara dahil edilmez. Bu, nihayetinde, hedef tarafından uyarlanan ve genel işlevselliği hakkında yanlış bilgi verecek gerçekçi olmayan uyumlara yol açabilir. Ayrıca, ortaya çıkan kompleksler, protein ve ligand atomları arasında, yerleştirme prosedürünün başarısız olmasına neden olacak yakın temaslar içerebilir.

Diğer çalışmalar için tıklayınız.

KAYNAKÇA

[1] “What Is Cancer?”.National Cancer Institute. 17 September 2007.Retrieved28 March2019from URL: https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/what-is-cancer

[2]Global Health Estimates 2016: Deaths by Cause, Age, Sex, by Country and by Region, 2000-2016. Geneva, World Health Organization; 2018.[3]Cancer, World Health Organization, September 2018, retrieved from URL: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/cancer

[4]Targeted cancer therapies, National Cancer Institute,March 2019, retrieved from https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/targeted-therapies/targeted-therapies-fact-sheet

[5] Jorgensen, W. L. (2004).The many roles of computation in drug discovery.Science,303, 1813-1818.

[6] Cavasotto, C. N. (2016).In silico drug discovery and design: Theory, methods, challenges, and applications. Boca Raton, Florida: CRC Press, Taylor & Francis Group, LLC.

[7] Klebe, G. (2002).Preface. G. Klebe (Ed.),Virtual Screening: An Alternative or Complement to High Throughput Screening?. New York, NY: Kluwer Academic Publishers.

[8]Greer, J., Erickson, J. W., Baldwin, J. J., and Varney, M. D.(1994). Application of the three-dimensional structures of protein target molecules in structure-based drug design.Journal of Medicinal Chemistry.37(8),1035–54. (donking)

[9] Timmerman,H., Gubernator K., Böhm, H., Mannhold, R., and Kubinyi, H.(1998).Structure-based ligand design (methods and principles in medicinal chemistry). Weinheim: Wiley-VCH.

[10]Capdeville,R., Buchdunger, E., Zimmermann, J., and Matter, A.(2002). Glivec (STI571, imatinib), a rationally developed, targeted anticancer drug.Nature Reviews Drug Discovery.1(7),493–502. (docking)

[11] Logozzi, M., Capasso, C., Di Raimo, R., Del Prete, S., Mizzoni, D.,Falchi, M., Supuran, C. T. andFais, S.(2019). Prostate cancer cells and exosomes in acidic condition show increasedcarbonic anhydrase IX expression and activity. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 34(1), 272-278. (docking)

[12] Warburg O. (1956). On the origin of cancer cells. Science, 123, 309-314.[13] Supuran, C. T.(2017). Carbonic anhydrase inhibition and the management of hypoxic tumors. Metabolites, 7(48).

[13] Supuran, C. T.(2017). Carbonic anhydrase inhibition and the management of hypoxic tumors. Metabolites,7(48).

[14] Ibrahim-Hashim, A., Zhang, X., Wojtkowiak, J. W., Martinez, G. V. andGillies, R.J. (2011). Imaging pH and metastasis. NMR in Biomedicine,24(6), 582–591.

[15] Hockel, M. andVaupel, P.(2001). Tumor hypoxia: definitions and current clinical, biologic, and molecular aspects.Journal of the National Cancer Institute, 93(4), 266-276.

[16] Kremer, G. andPouysségur, J.(2008).Tumor cell metabolism: cancer’s Achilles’ heel. Cancer Cell, 13, 472–482.

[17] Supuran, C. T.(2008). Carbonic anhydrases: novel therapeutic applications for inhibitors and activators. Nature Reviews Drug Discovery, 7(2), 168-181. (docking)

[18] Neri, D. andSupuran, C. T.(2011). Interfering with pH regulation in tumours as a therapeutic strategy. Nature Reviews Drug Discovery, 10, 767-777. (docking)

[19] Helmlinger, G., Sckell, A., Dellian, M, Forbes, N. S. andJain, R. K.(2002)Acid production in glycolysis-impaired tumors provides new insights into tumor metabolism.Clinical Cancer Research, 8(4), 1284–1291.

[20] Pilon-Thomas, S., Kodumudi, K. N., El-Kenawi, A. E., Russell, S., Weber, A. M., Luddy, K., Damaghi, M., Wojtkowiak, J.W., Mulé, J. J., Ibrahim-Hashim, A. andGillies, R. J.(2016).Neutralization of tumor acidity improves antitumor responses to immunotherapy. Microenvironment and Immunology, 76(6), 1381-1390.

[21] Robey, I. F., Baggett, B. K., Kirkpatrick, N. D., Roe, D.J., Dosescu, J., Sloane, B.F., Ibrahin-Hashim, A., Morse, D. L., Raghunand, N., Gatenby, R.A.,et al. (2009).Bicarbonate increases tumor pH and inhibits spontaneous metastases. Cancer Research, 69(6), 2260–2268.

[22] Lotz, C., Kelleher, D. K., Gassner, B., Gekle, M., Vaupel, P. andThews, O.(2007).Role of the tumor microenvironment in the activity and expression of the p-glycoprotein in human colon carcinoma cells. Oncology Reports,17(1), 239–244.

[23] Thews, O., Dillenburg, W., Rosch, F. andFellner, M.(2013).PET imaging of the impact of extracellular pH and MAP kinases on the p-glycoprotein (Pgp) activity. Advances in Experimental Medicine and Biology,765, 279–286.

[24] Kato, Y., Ozawa, S., Miyamoto, C., Maehata, Y. Suzuki, A., Maeda, T. andBaba, Y.(2013). Acidic extracellular microenvironment and cancer. Cancer Cell International, 13(89).

[25] “PDB101: Molecule of the Month: Carbonic Anhydrase”.RCSB: PDB-101. RetrievedMarch 31st, 2019, from URL: http://pdb101.rcsb.org/motm/49 (docking için kullanılan protein yapı)

[26] Claudiu, C. T., Scozzafava, A. andConway, J. (Eds.). (2004). Carbonic anhydrase –its inhibitors and activators. USA: CRC Press, LLC.

[27] Boron, W. F. andBoulpaep, E. L. (Eds.). (2012). Medical physiology: acellular and molecular approach(2ndEd.), p. 638. Publisher: Saunders.

(Visited 53 times, 1 visits today)
Etiketler: , , , Last modified: 25 Ağustos 2020
Close
%d blogcu bunu beğendi: