Yapı bazlı ilaç keşfi için son gelişmeler neler? Bir farmasötik ilacı piyasaya sürmek, milyarlarca dolara mal olan uzun vadeli bir süreçtir. 2014 yılında, Tufts İlaç Geliştirme Araştırmaları Merkezi, bir ilacın geliştirilmesi ve pazara sunulmasıyla ilgili maliyetin son on yılda yaklaşık %150 arttığını tahmin etmiştir. Maliyetin şu anda şaşırtıcı bir şekilde 2,6 milyar dolar olduğu tahmin ediliyor. İlaç keşif ve geliştirme sürecinde başarısız olma olasılığı yüksektir ve klinik deneylere giren ilaçların %90’ı FDA onayını alamamakta ve tüketici pazarına ulaşamamaktadır. Maliyetin yaklaşık %75’i ilaç keşfi ve tasarım süreci boyunca meydana gelen arızalardan kaynaklanmaktadır. Günümüzde robotik otomasyonla binlerce molekülü test edebilen daha hızlı yüksek verimli tarama (HTS) deneyleriyle, bileşiklerin taranmasıyla ilişkili insan emeği artık gerekli değildir. Bununla birlikte, HTS hala pahalıdır ve çok sayıda hedef ve ligand kaynağı gerektirir. Bu kaynaklar genellikle akademik ortamlarda bulunmaz. Ek olarak, birçok ilaç şirketi artık başarı gösterme olasılığı olmayan ligandların taranmasını önleyebilecek yollar arıyor. Bu nedenle, bilgisayar destekli ilaç tasarımı (CADD) araçları ilaç endüstrisinde ve akademide büyük ilgi görmektedir.
Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı teknolojileri, deneysel analizlerde taranması gereken ligand sayısını azaltabilen güçlü araçlardır. HTS’ye en popüler tamamlayıcı yaklaşım, sanal (yani in silico) HTS’nin kullanılmasıdır. Yapı bazlı ilaç keşfi ve tasarımı, mümkün olan en iyi kurşun bileşiğinin hayvan çalışmalarına girmesini sağlayarak yalnızca ilaç keşfiyle ilişkili maliyetleri azaltmakla kalmaz, aynı zamanda bir ilacın tüketici pazarına ulaşması için gereken süreyi de azaltabilir. İlaç keşif boru hattında “sanal bir kısayol” görevi görür. Yapı bazlı ilaç keşfi araçları, test için öncü ilaç moleküllerini tanımlar, etkinliği ve olası yan etkileri tahmin edebilir ve olası ilaç moleküllerinin biyoyararlanımını iyileştirmeye yardımcı olur. Örneğin, yakın tarihli bir CADD çalışmasında, piridazinon baz molekülüne bir trifenilfosfin grubu sokarak, proteazom için inhibitörler elde etmenin mümkün olduğu bulunmuştur. Ayrıca, yüksek etki gösteren bu başlangıç yapısı kullanılarak analoglar üretilmiştir. Birçok çalışma, Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı’nin yeni terapötiklerin gelişimini nasıl etkileyebileceğini göstermektedir
Yapı bazlı ilaç keşfi yöntemleri, genel olarak yapı bazlı (SB) ve ligand bazlı (LB) ilaç keşfi olmak üzere iki gruba ayrılabilir. Kullanılan Bilgisayar Destekli İlaç Keşif yöntemi, hedef yapı bilgilerinin mevcudiyetine bağlıdır. SBDD araçlarını kullanmak için hedef yapılarla ilgili bilgilerin bilinmesi gerekir. Hedef bilgisi genellikle X-ışını kristalografisi veya NMR (nükleer manyetik rezonans) ile deneysel olarak elde edilir. Hiçbiri mevcut olmadığında, hedeflerin üç boyutlu yapılarını tahmin etmek için homoloji modelleme gibi hesaplama yöntemleri kullanılabilir. Yapıyı bilmek, hedefler ve olası ilaç molekülleri üzerinde sanal yüksek verimli tarama ve doğrudan yerleştirme yöntemleri gibi yapı tabanlı araçları kullanmayı mümkün kılar. Moleküllerin hedeflere afinitesi, bağlanma serbest enerjilerinin çeşitli tahminleri hesaplanarak değerlendirilebilir. Ardından olası ilaç moleküllerinin daha fazla filtrelenmesi ve optimizasyonu gelir. Son seçilen öncü moleküller, aktiviteleri için in vitro test edilir. Hedef yapı deneysel olarak belirlenmediğinde veya hesaplama yöntemleri kullanılarak yapıyı tahmin etmek mümkün olmadığında, ligand tabanlı yaklaşımlar genellikle alternatif olarak kullanılır. Ancak bu yöntemler, hedefin bilinen aktif bağlayıcıları hakkındaki bilgilere dayanır.
Bilgisayar Destekli İlaç Keşfi, FDA onayı almış ve tüketici pazarına ulaşan birçok mevcut farmasötik ilacın keşfedilmesinde önemli bir rol oynamıştır. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı alanı hızla gelişiyor ve sık sık yeni yöntem ve teknolojiler geliştiriliyor. İlaç keşfi iş akışında muazzam bir potansiyele ve vaatlere sahiptir. Bu derlemede, Yapı bazlı ilaç keşfi ‘nin farmasötik endüstrisindeki son başarılarına odaklanarak, Yapı bazlı ilaç keşfi ‘de kullanılan yapı bazlı ve ligand bazlı yöntemlere genel bir bakış sunuyoruz. Yapıya dayalı ilaç keşfinde rutin olarak kullanılan yapı tahmin araçlarını, yaygın olarak kullanılan yerleştirme algoritmalarını, puanlama işlevlerini, sanal yüksek verimli taramayı, potansiyel müşteri optimizasyonunu ve ilaçların ADME özelliklerinin değerlendirme yöntemlerini özetledik.
Yapı bazlı ilaç keşfi (SBDD)
Hastalıkla ilgili bir ilaç hedefinin üç boyutlu yapısı biliniyorsa, en yaygın olarak kullanılan CADD teknikleri yapı tabanlıdır. SBDD’de terapötikler, hedef yapının bilgisine dayalı olarak tasarlanır. SBDD’de yaygın olarak kullanılan iki yöntem, moleküler yerleştirme yaklaşımları ve de novo ligand (bir hedefin antagonistleri, agonistleri, inhibitörleri vb.) tasarımıdır. Moleküler dinamik (MD) simülasyonları, SBDD’de yalnızca ligandların hedef proteinlere nasıl bağlandığına dair fikir vermek için değil, aynı zamanda etkileşim yolları hakkında bilgi vermek ve hedef esnekliği hesaba katmak için sıklıkla kullanılır. Bu, özellikle ilaç hedefleri, ilaçların yararlı olması için zar geçirgenliğinin önemli olduğu düşünülen zar proteinleri olduğunda önemlidir.
SBDD için başarılar rapor edilmiştir ve birçok bileşiğin klinik deneylere ulaşmasına ve piyasaya girmesi için FDA onaylarının alınmasına katkıda bulunmuştur. HIV-1 (İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü I) proteaz, anti-AIDS terapötikleri için başlıca ilaç hedefidir. 1990’ların başında, yapı temelli moleküler yerleştirme kullanılarak HIV enfeksiyonlarını hedeflemek için birçok onaylanmış HIV proteaz inhibitörü geliştirildi. O zamanlar çığır açan bir başarıydı ve HIV ile enfekte bireylerin tedavi olmadan yaşayabileceklerinden daha uzun yaşamalarını mümkün kıldı. Sakinavir, piyasaya ulaşan ilk HIV-1 proteaz hedefli ilaçlardan biridir. Amprenavir, yine SBDD’den etkilenerek geliştirilmiş HIV-1 proteazını hedef almak için geliştirilmiş başka bir ilaçtır. Başka bir çalışmada, deneysel olarak doğrulanmış AmpC beta laktamazda inhibitör bağlanması için önemli olan bağlanma yerlerini tahmin etmek için yapı temelli hesaplama yöntemleri kullanılmıştır. FDA onaylı Dorzolamid, glokom tedavisinde kullanılan ve yapı temelli araçlar kullanılarak geliştirilmiş bir karbonik anhidraz II inhibitörüdür.
Kaynak: https://doi.org/10.3762/bjoc.12.267
Bilgisayarlı molekül modelleme ile ilgili bilgi almak için Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı (CADD), AutoDock Vina ile Docking yazılarını okuyabilirsiniz. Yukarıdaki örnek olan karbonik anhidraz ile ilgili daha ayrıntılı bilgi için Karbonik Anhidraz adlı yazıyı okuyabilirsiniz.
