ilaç keşfi

Belki de geleneksel ilaç keşfi ve geliştirmesindeki en büyük verimsizlik kaynağı, nihai başarı olasılığı düşük olan değerlendirilen bileşiklerin yüksek yüzdesinden kaynaklanmaktadır. Kurşun optimizasyonunda ve erken klinik öncesi geliştirme süreçlerinde yüksek yıpranma oranını ele almak için, “odaklanmış” veya “zenginleştirilmiş” bileşik kitaplıklar, sanal bir ortamda rutin olarak oluşturulur. Seçilen bileşikler daha sonra sentezlenir / satın alınır ve deneysel olarak taranır. Odaklanmış kitaplıktaki her bileşik, spesifik hedef için aktiviteye sahip olma olasılığını ve ayrıca klinik öncesi geliştirme yoluyla nihai hayatta kalma olasılığını artıracak yapısal ve fiziksel özellikler dikkate alındıktan sonra seçilir. Niceliksel yapı − aktivite ilişkisi (QSAR) model (ler) i ve / veya yerleştirme deneyleri, bu odaklanmış bileşik kitaplıkların seçimi için en sık kullanılır.

De novo ligand tasarım yöntemleri, bir reseptörü veya bağlanma alanını yapısal ve / veya enerjik olarak tamamlayan molekülleri tasarlamak için hesaplama yöntemidir. Başarılı de novo tasarım, arzu edilen bağlanma bölgeleri için yüksek bağlanma afinitesine sahip önerilen ligand yapılarıyla sonuçlanır. De novo tasarımı, ligandların ve substratların biyolojik ve deneysel bilgilerinin mevcut olduğu yerlerde en başarılı olmuştur. De novo ligand tasarım yazılımının geliştirilmesine iki ana yaklaşım uygulanmıştır: moleküler parça yaklaşımları ve sıralı büyüme yaklaşımları.

Mevcut de novo ligand tasarım metodolojileri, ilaç keşif programlarında kullanımlarını ve kabullerini ciddi şekilde sınırlayan üç ana eksiklikten muzdariptir. İlk ve en önemli eksiklik, üretilen yapıların büyük bir kısmının sentetik olarak gerçekleştirilemez olmasıdır. Bu, çoğu durumda bağlı fonksiyonel grupları köprülemenin ve tüm fragmanları en uygun konumlarında birleştirmenin kimyasal olarak mümkün olmadığı fragman yöntemleri için özellikle belirgindir.

Yaklaşım, yeni antimalaryal ilaç keşfi için dihidrofolat redüktaz (DHFR) üzerinde test edildi; ancak geliştirilen yöntemler, erken aşamada ilaç keşfi ve geliştirilmesinde geniş çapta uygulanabilmektedir. Bu amaçla, bir ilk parça kitaplığı tanımlandı ve otomatik bir parça birleştirme algoritması oluşturuldu. Bunlar, DHFR inhibisyonuna göre bileşiklerin önceden taranması için bir hesaplamalı zeka tarama aracı ile birleştirildi. Tüm yöntem, bilinen DHFR inhibitörlerinin boşluklarına göre ve kimyasal fizibilite göz önünde bulundurularak test edildi, bu da gelecekteki çalışmalarda NMR doğrulamasına yol açtı.

Go to Top