{"id":6403,"date":"2020-07-23T19:16:00","date_gmt":"2020-07-23T16:16:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/?p=6403"},"modified":"2020-10-05T16:05:11","modified_gmt":"2020-10-05T13:05:11","slug":"bilgisayar-destekli-ilac-tasarimi-cadd","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/?p=6403","title":{"rendered":"Bilgisayar Destekli \u0130la\u00e7 Tasar\u0131m\u0131 (CADD)"},"content":{"rendered":"\n

Yeni ila\u00e7lar\u0131n geli\u015ftirilmesi i\u00e7in in siliko <\/em>y\u00f6ntemler giderek daha fazla kullan\u0131lmaktad\u0131r. Bilgisayar destekli ila\u00e7 tasar\u0131m\u0131 (CADD) ila\u00e7-resept\u00f6r, ila\u00e7-enzim<\/a> etkile\u015fimlerini sim\u00fcle etmek i\u00e7in hesaplama y\u00f6ntemlerini kullanan bir disiplindir. Kimyasal molek\u00fcllerin 3-D \u00f6zelliklerini inceleyerek yap\u0131lan hesaplamalar \u00f6nc\u00fc bile\u015fiklerin optimizasyon s\u00fcrecini h\u0131zland\u0131rmaktad\u0131r. B\u00f6ylece, ila\u00e7 ara\u015ft\u0131rma ve geli\u015ftirme (Ar-Ge) \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131nda ba\u015far\u0131 oran\u0131 artmakta, Ar-Ge maliyetleri azalmakta ve Ar-Ge s\u00fcresi k\u0131salmaktad\u0131r (Viana ve ark., 2018).<\/p>\n\n\n\n

\"Bilgisayar<\/figure>\n\n\n\n

Bilgisayar<\/mark> destekli ila\u00e7 tasar\u0131m\u0131<\/mark><\/strong> programlar\u0131 ligand ve resept\u00f6rle ilgili bilgi birikimine ihtiya\u00e7 duyar; biyoinformatik ara\u00e7lar, uygulamalar ve veri tabanlar\u0131na ba\u011fl\u0131 olarak geli\u015fim g\u00f6sterir. Bir hedefin (resept\u00f6r) varsa bunun ligand\u0131 ile birlikte 3 boyutlu yap\u0131s\u0131n\u0131n (x-\u0131\u015f\u0131n\u0131 veya NMR ile) bilinmesi gerekir; hi\u00e7bir deneysel veri yoksa, sekans verilerinden yola \u00e7\u0131karak homoloji modellemesi ile hedef molek\u00fcl\u00fcn 3 boyutlu yap\u0131s\u0131 olu\u015fturulmaya \u00e7al\u0131\u015ft\u0131r\u0131l\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

\u0130la\u00e7 tasar\u0131m\u0131nda iki temel yakla\u015f\u0131m vard\u0131r: ligand-tabanl\u0131 ve resept\u00f6r tabanl\u0131 molek\u00fcler tasar\u0131m metotlar\u0131.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Ligand tabanl\u0131 yakla\u015f\u0131m genellikle hedef molek\u00fcl\u00fcn yap\u0131s\u0131 hakk\u0131nda yeterli bilgi yoksa tercih edilir. Aktivite g\u00f6steren ligand ya da ligandlar model al\u0131narak bunlar \u00fczerindeki gerekli modifikasyonlarla molek\u00fcl aktivitesi ve ila\u00e7 olabilirlik \u00f6zellikleri art\u0131r\u0131labilir. (Lavecchia ve Cerchia, 2016) G\u00fcn\u00fcm\u00fczde genel aktivite tarama testleri, daha rasyonel ligand tabanl\u0131 yakla\u015f\u0131m olan kantitatif yap\u0131-etki ili\u015fkisi analizi (Quantitative Structure-Activity Relationship Analysis, <\/em>QSAR) y\u00f6ntemiyle birlikte y\u00fcr\u00fct\u00fclmektedir.<\/em><\/p>\n\n\n\n

Yap\u0131 (resept\u00f6r)-tabanl\u0131 yakla\u015f\u0131m ise hedef molek\u00fcl\u00fcn yap\u0131s\u0131 hakk\u0131nda g\u00fcvenilir verilerin oldu\u011fu durumlarda tercih edilir (Daina ve ark., 2019 \u00f6rne\u011fin kristal yap\u0131s\u0131 ayd\u0131nlat\u0131lm\u0131\u015f bir enzim PDB: 3DKS<\/a>). Hedefle ilgili 3B yap\u0131 elde edildikten sonra (X-\u0131\u015f\u0131n\u0131, NMR, homoloji modelleme ile) ligandlar\u0131n hedefin aktif b\u00f6lgesi ile etkile\u015fmesi docking <\/em>hesaplamalar\u0131 ile belirlenir. Bir hedef ile ligand aras\u0131ndaki optimum etkile\u015fme ilac\u0131n aktivitesinin art\u0131r\u0131laca\u011f\u0131 ya da yan etkilerini azaltaca\u011f\u0131n\u0131 garanti etmez. Ayr\u0131ca bu yakla\u015f\u0131m ilac\u0131n farmakokineti\u011fini de dikkate almaz.<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

Yap\u0131-temelli ila\u00e7 tasar\u0131m\u0131 tekrarlamal\u0131 (iteratif) bir y\u00f6ntemdir. \u00d6nce hedef proteinin yap\u0131s\u0131 (x-ray, NMR, veya homoloji y\u00f6ntemi ile) belirlenir. \u00c7e\u015fitli algoritmalar kullan\u0131larak, veri bankalar\u0131ndan elde edilen bile\u015fik ya da bile\u015fik fragmanlar\u0131 (par\u00e7alar\u0131) yap\u0131n\u0131n se\u00e7ilen bir b\u00f6lgesinde pozisyonland\u0131r\u0131l\u0131r. Bu bile\u015fikler hedef ile etkile\u015fimlerine g\u00f6re skorlan\u0131r ve derecelendirilir. Bu a\u015famada Molek\u00fcler Dinamik Sim\u00fclasyonlar\u0131<\/a> ile daha net veriler eldd edilebilir. En iyi skora sahip bile\u015fikler biyokimyasal deneylerle test edilir.<\/p>\n\n\n\n

Bilgisayar Destekli \u0130la\u00e7 Tasar\u0131m\u0131 i\u00e7in Di\u011fer Ad\u0131mlar<\/h2>\n\n\n\n

Y\u00fcksek verimli ila\u00e7 tarama (High Throughput Screening<\/em>, HTS) ve bunun in silico <\/em>muadili olan, protein-ligand docking <\/em>tekniklerine dayanan, Sanal Tarama (Virtual Screening<\/em>, VS) \u00f6nc\u00fcl ila\u00e7 ke\u015ffinde s\u0131kl\u0131kla kullan\u0131lan y\u00f6ntemlerdir. Bu y\u00f6ntemlerde temel ama\u00e7 belirli bir molek\u00fcl k\u00fct\u00fcphanesi i\u00e7inden en iyi sonu\u00e7lar\u0131 veren y\u00fcksek skorlu bile\u015fiklerin, yayg\u0131n ifadesiyle \u201chit molek\u00fcllerin\u201d belirlenmesidir. VS y\u00f6nteminin bir zay\u0131fl\u0131\u011f\u0131 \u201chit\u201dleri belirlerken s\u0131n\u0131rl\u0131 bile\u015fik veri-tabanlar\u0131ndan yararlanmas\u0131d\u0131r. <\/p>\n\n\n\n

Bilgisayar destekli ila\u00e7 tasar\u0131m\u0131 ile ilgili \u00f6rnek \u00e7al\u0131\u015fmalara bakmak i\u00e7in Molek\u00fcler Docking ve \u0130la\u00e7 Tasar\u0131m\u0131nda Kullan\u0131m\u0131<\/a> ve Raltegravir \u2013 \u0130ntegraz \u0130nhibit\u00f6rlerinin \u0130lki<\/a> yaz\u0131lar\u0131m\u0131za bakabilirsiniz. Bu yaz\u0131lar\u0131m\u0131zda \u015fuan \u00e7e\u015fitli hastal\u0131klar\u0131n tedavisi i\u00e7in kullan\u0131lan ila\u00e7lar\u0131n nas\u0131l tasarland\u0131\u011f\u0131 ad\u0131m ad\u0131m anlat\u0131l\u0131yor.<\/p>\n\n\n\n

Bilgisayar<\/mark> destekli ila\u00e7 tasar\u0131m\u0131<\/mark><\/strong> alanlar\u0131ndan biri olan de novo <\/em>ila\u00e7 tasar\u0131m y\u00f6ntemi ile gerekli farmakolojik profilleri daha \u00e7ok ta\u015f\u0131yan y\u00fcksek verimli yap\u0131 iskeleleri ve molek\u00fcller olu\u015fturulabilir. \u00c7ok say\u0131daki ila\u00e7-benzeri kimyasallar dikkate al\u0131nd\u0131\u011f\u0131nda, de novo<\/em>\u00a0ila\u00e7 adaylar\u0131n\u0131n belirlenmesi i\u00e7in daha uygun bir y\u00f6ntem olabilir. Docking-temelli<\/a> VS programlar\u0131yla kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131r\u0131l\u0131rsa, de novo ila\u00e7 tasar\u0131m program\u0131 ile \u00e7ok daha az say\u0131da \u201chit\u201dler ve \u00f6nc\u00fcller geli\u015ftirilmi\u015ftir. G\u00fcncel de novo <\/em>ila\u00e7 tasar\u0131m program\u0131nda \u00f6nemli bir problem, bu algoritmalar taraf\u0131ndan \u00fcretilen molek\u00fcllerin \u00e7o\u011funun sentezlenme g\u00fc\u00e7l\u00fc\u011f\u00fcd\u00fcr.<\/p>\n\n\n\n

Bilgisayar destekli ila\u00e7 tasar\u0131m\u0131<\/strong> ile ilgili daha ileri \u00e7al\u0131\u015fmalar molek\u00fcler dinamik<\/strong> \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131d\u0131r. Bu \u00e7al\u0131\u015fmalarda kenetlenme \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131n\u0131n analizleri daha sa\u011fl\u0131kl\u0131 olarak yap\u0131lmaktad\u0131r. Bu \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131n \u00f6zelli\u011fi t\u00fcm yap\u0131daki atomlar\u0131n her birinin bir di\u011fer atom ile olan etkile\u015fimini hesaba katarak sonu\u00e7 \u00fcretmesidir. Molek\u00fcler dinamik \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131 ile ilgili daha \u00e7ok bilgi almak ve bilgisayar destekli ila\u00e7 tasar\u0131m\u0131 konusunu daha iyi kavramak i\u00e7in Molek\u00fcler Dinamik Sim\u00fclasyonlar\u0131<\/a> adl\u0131 yaz\u0131y\u0131 okuyabilirsiniz.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Yeni ila\u00e7lar\u0131n geli\u015ftirilmesi i\u00e7in in siliko y\u00f6ntemler giderek daha fazla […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":6507,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"single-hero-cover.php","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[6],"tags":[100,97,98,8,206,125,143,106,154,105,156,155],"class_list":["post-6403","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-molekuler-docking","tag-adme","tag-bilgisayar-destekli-ilac-tasarimi","tag-cadd","tag-docking","tag-hesaplamali-kimya","tag-ilac","tag-ilac-gelistirme","tag-ilac-kesfi","tag-kenetlenme","tag-molekuler-docking","tag-protein-ligand-yanastirma","tag-yanastirma"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/6403","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=6403"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/6403\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/media\/6507"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=6403"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=6403"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=6403"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}