{"id":6409,"date":"2020-07-23T19:00:00","date_gmt":"2020-07-23T16:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/?p=6409"},"modified":"2020-10-05T16:05:22","modified_gmt":"2020-10-05T13:05:22","slug":"molekuler-docking-ve-ilac-tasariminda-kullanimi","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/?p=6409","title":{"rendered":"Molek\u00fcler Docking ve \u0130la\u00e7 Tasar\u0131m\u0131nda Kullan\u0131m\u0131"},"content":{"rendered":"\n

Molek\u00fcler docking, bir hedef ve ligand aras\u0131ndaki etkile\u015fim enerjilerini ve ba\u011flanma afinitelerini hesaplayarak \u00f6ng\u00f6ren bir y\u00f6ntemdir. Rijid resept\u00f6r docking y\u00f6nteminde, hedef proteinin aktif b\u00f6lgesindeki amino asit yan zincirleri hareketsiz tutulur, i\u00e7indeki ligand hareketlidir; en uygun kenetlenmeyi sa\u011flamak i\u00e7in d\u00f6ner, titre\u015fir ve b\u00fck\u00fcl\u00fcr; hedefin amino asit yan zincirleri ile non-kovalent etkile\u015fimler yapar. Induced Fit Docking (IFD) gibi docking programlar\u0131nda, hedefin aktif merkezinin bir miktar (bir ka\u00e7 angstr\u00f6m) hareket etmesine izin verilebilir [Schr\u00f6dinger Suite<\/a> 2019-1].<\/p>\n\n\n\n

Tipik bir molek\u00fcler docking \u00e7al\u0131\u015fmas\u0131nda, biyolojik hedefin aktif b\u00f6lgesi, 3D koordinat sisteminde ayr\u0131 ayr\u0131 parsellere (gridlere) ayr\u0131l\u0131r. Bu aktif b\u00f6lgedeki atomlar\u0131n k\u0131smi y\u00fckleri ile grid boyunca gezdirilen ligand molek\u00fcl\u00fc aras\u0131ndaki etkile\u015fim enerjileri hesaplan\u0131r [M\u00fcgge and Enyedy (2004)]. Bu veriler daha sonra, her docking y\u00f6nteminde farkl\u0131 algoritmalar kullan\u0131larak, toplam etkile\u015fim enerjisine d\u00f6n\u00fc\u015ft\u00fcr\u00fcl\u00fcr. Bu i\u015fleme \u201cskorlama\u201d ad\u0131 verilir. Bu skorlama fonksiyonudan elde edilen etkile\u015fim enerjisi de\u011ferine \u201cdocking skorlama\u201d denir. T\u00fcm docking \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131 benzer i\u015flemleri yapsa da, skorlama fonksiyonlar\u0131 birbirinden farkl\u0131d\u0131r. Bir ila\u00e7 ke\u015ffinde<\/a>, docking ve skorlama fonksiyonlar\u0131 ara\u015ft\u0131rmac\u0131lar\u0131n ilgi alanlar\u0131na, protein ve \/ veya ligandlardaki atom tiplerine ve taranacak molek\u00fcl say\u0131s\u0131na g\u00f6re se\u00e7ilir.<\/p>\n\n\n\n

Bir ligand\u0131n hedef ile kenetlenmesinde \u00f6nemli rol oynayan hidrojen ba\u011flar\u0131, lipofilik ve iyonik etkile\u015fimler, d\u00f6nme enerjisi de\u011fi\u015fimi skorlama fonksiyonuna ilave edilmelidir. Ancak, genel docking algoritmas\u0131nda [B\u00f6hm (1994)] bu terimler, zaman kazanmak i\u00e7in genellikle s\u0131f\u0131rdan hesaplanmak yerine deneysel olarak belirlenmi\u015f sabitlere d\u00f6n\u00fc\u015ft\u00fcr\u00fcl\u00fcr. Bu d\u00f6n\u00fc\u015ft\u00fcrme i\u015flemi, bu algoritmalar\u0131 yar\u0131 deneysel hale getirir ve \u00f6zellikle \u00fczerinde \u00e7al\u0131\u015f\u0131lacak binlerce bile\u015fik varsa g\u00f6z ard\u0131 edilmemelidir. 1994 y\u0131l\u0131nda B\u00f6hm taraf\u0131ndan \u00f6nerilen bir protein-ligand etkile\u015fim enerjisinin hesaplanmas\u0131 i\u00e7in genelle\u015ftirilmi\u015f bir form\u00fcl a\u015fa\u011f\u0131da verilmektedir.<\/p>\n\n\n\n

\"\"
Denklem 1.1: Molek\u00fcler docking i\u015fleminin temel algoritmas\u0131<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

Molek\u00fcler Docking Algoritmalar\u0131<\/h2>\n\n\n\n

S\u00f6z konusu sisteme g\u00f6re farkl\u0131 yerle\u015ftirme ve puanlama algoritmalar\u0131n\u0131 i\u00e7eren piyasada bulunan bir\u00e7ok yerle\u015ftirme yaz\u0131l\u0131m\u0131 vard\u0131r. \u00d6rne\u011fin, hedef protein, yap\u0131s\u0131nda, etkile\u015fim haritalar\u0131nda dikkate al\u0131nmas\u0131 gereken hetero atomlar (yani metal atomlar\u0131) i\u00e7erebilir. Veya hedef, hidrojen ba\u011flar\u0131ndan ve helislerin genel bi\u00e7iminden sorumlu fosfat gruplar\u0131n\u0131 i\u00e7eren ve daha fazla dikkat gerektiren bir DNA sarmal\u0131 olabilir. Ara\u015ft\u0131rmac\u0131lar, hesaplamalar i\u00e7in do\u011fru algoritmay\u0131 se\u00e7mek i\u00e7in incelenen sisteme dikkatle yakla\u015fmal\u0131d\u0131r. HTVS<\/strong> de kullan\u0131lan docking etkile\u015fim form\u00fcl\u00fc \u015f\u00f6yledir [Denklem 1.2]. <\/p>\n\n\n\n

Di\u011fer Protokoller<\/h3>\n\n\n\n
\"molek\u00fcler
Denklem 1.2: Y\u00fcksek h\u0131zl\u0131 sanal tarama algoritmas\u0131<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

Ligand ve resept\u00f6r aras\u0131ndaki lipofilik-lipofilik etkile\u015fimler, protein ve ligand\u0131n n\u00f6tr ve y\u00fckl\u00fc atomlar\u0131 aras\u0131ndaki hidrojen ba\u011f\u0131, metal ve ligand atomlar\u0131 aras\u0131ndaki iyonik etkile\u015fimler, polar ve hidrofobik atomlar\u0131n d\u00f6nme enerjisi terimleri, elektrostatik ve van der Waals etkile\u015fimleri, \u00e7\u00f6z\u00fcc\u00fc ve \u00e7\u00f6z\u00fcnm\u00fc\u015f molek\u00fcllerden kaynaklanan \u00e7\u00f6z\u00fclme enerjisi terimleri hesaba kat\u0131l\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

HTVS ve SP yerle\u015ftirme protokolleri<\/strong> taraf\u0131ndan kullan\u0131lan puanlama i\u015flevine ek olarak Glide XP, denklemlerine \u00f6zel terimler getirmektedir. Bu yeni terimler, hedefler ve ligandlar aras\u0131ndaki yap\u0131sal \u00f6r\u00fcnt\u00fcleri kapatarak ve daha \u00f6nce bulunmayan veya birle\u015ftirilmi\u015f su desolvasyon enerjisi terimlerini kullanarak ba\u011flanma afinitelerinin geli\u015ftirilmesine yol a\u00e7ar. XP yerle\u015ftirme protokol\u00fcne dahil edilen ana geli\u015ftirme, ba\u011flanma bo\u015flu\u011funun hidrofobik olarak kapat\u0131lm\u0131\u015f b\u00f6lgelerinin de\u011ferlendirilmesinin benzersizli\u011fidir. 1.3 denkleminde g\u00f6r\u00fclebilece\u011fi gibi, ba\u011flanma b\u00f6lgesinin lipofilik ligand atomlar\u0131 ile n\u00f6tr-n\u00f6tr ve y\u00fckl\u00fc y\u00fckl\u00fc etkile\u015fimleri i\u00e7eren lipofilik alanlar aras\u0131nda olu\u015fan farkl\u0131 tiplerde hidrofobik etkile\u015fimler i\u00e7in birden fazla terim eklenmi\u015ftir. ve ligand\u0131n hesaba kat\u0131lmas\u0131 \u00fczerine su molek\u00fcllerinin ba\u011flanma sahas\u0131nda hari\u00e7 tutulmas\u0131yla ortaya \u00e7\u0131kan desolvasyon terimlerini ve ayr\u0131ca ligand gerilme enerjilerini de i\u00e7eren geli\u015fmi\u015f enerji cezas\u0131 terimlerini geli\u015ftirmi\u015ftir. Glide XP algoritmas\u0131<\/strong>nda kullan\u0131lan puanlama fonksiyonunun son \u015fekli a\u015fa\u011f\u0131daki gibi yaz\u0131labilir:<\/p>\n\n\n\n

\"molek\u00fcler
Denklem 1.3: Ekstra hassasiyetli bir docking algoritmas\u0131<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

ADME \u00f6zellikleri: Absorpsiyon, Da\u011f\u0131l\u0131m, Metabolizma Ve At\u0131l\u0131m<\/strong><\/strong><\/h2>\n\n\n\n

\u0130la\u00e7 aday\u0131 \u00e7ok say\u0131da molek\u00fcl, \u00e7e\u015fitli parametrelere g\u00f6re incelenerek, hangi kimyasallar\u0131n sentezlenece\u011fi ve test edilece\u011fi \u00f6nceden belirlenir. Bir ilac\u0131n etkili olabilmesi i\u00e7in, yeterli deri\u015fimde v\u00fccuttaki hedefine ula\u015fmal\u0131, biyolojik aktivitesi y\u00fcksek, toksisitesi (yan etki) d\u00fc\u015f\u00fck olmal\u0131, biyoaktif formda yeterli bir s\u00fcre bozunmadan kalabilmelidir. Molek\u00fcl\u00fcn farmakokinetik \u00f6zelliklerini de\u011ferlendirmenin geleneksel yolu, hedefe eri\u015fimle ili\u015fkili \u00e7e\u015fitli etkileri farkl\u0131 parametrelere ay\u0131rmakt\u0131r. Bunlar ADME parametreleri olarak bilinir. ADME parametrelerinin tahmini, molek\u00fcllerin klinik fazlardaki farmakokineti\u011fe ba\u011fl\u0131 ba\u015far\u0131s\u0131zl\u0131k oran\u0131n\u0131 b\u00fcy\u00fck \u00f6l\u00e7\u00fcde azaltmaktad\u0131r (Daina ve ark., 2017). ADME parametreleri, in siliko <\/em><\/strong><\/em><\/strong>metodlar kullan\u0131larak da belirlenebilir. Lipinski oral ila\u00e7larda g\u00f6zlenen ortak fizikokimyasal parametreleri tan\u0131mlam\u0131\u015f ve aral\u0131klar\u0131n\u0131 belirlemi\u015ftir. \u0130la\u00e7-benzerlik testi olarak bilinen Lipinski\u201fnin Be\u015fli kural\u0131<\/em><\/strong><\/em><\/strong>, farmakokinetik ve fizikokimyasal parametreler aras\u0131ndaki ili\u015fkiden yola \u00e7\u0131karak ila\u00e7 aday\u0131 bile\u015fikte aranan yap\u0131sal \u00f6zellikleri belirler (Daina ve ark., 2014).<\/p>\n\n\n\n

1) molekulde hidrojen ba\u011f donor atom say\u0131s\u0131 sayisi 5<\/strong>‘ten fazla olmamal\u0131 (N-H <\/strong>ve O-H<\/strong>)<\/p>\n\n\n\n

2) molekuldeki hidrojen bag aksept\u00f6r atom sayisi 10’dan fazla olmamal\u0131 ( N<\/strong> ve O<\/strong> )<\/p>\n\n\n\n

3) molek\u00fcl k\u00fctlesi 5<\/strong>00 dalton’un altinda olmali<\/p>\n\n\n\n

4) lipofilite katsayisi (logP) 5<\/strong>‘in altinda olmali<\/p>\n\n\n\n

Schr\u00f6dinger platformu alt\u0131ndaki QikProp<\/em><\/strong><\/em><\/strong> progam\u0131 ile ADME\/Tox<\/em><\/strong><\/em><\/strong> parametreleri hesaplanabilmektedir.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Molek\u00fcler docking, bir hedef ve ligand aras\u0131ndaki etkile\u015fim enerjilerini ve […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":6410,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"single-hero-cover.php","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[6],"tags":[100,97,8,206,143,106,9,154,105,156,155],"class_list":["post-6409","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-molekuler-docking","tag-adme","tag-bilgisayar-destekli-ilac-tasarimi","tag-docking","tag-hesaplamali-kimya","tag-ilac-gelistirme","tag-ilac-kesfi","tag-ilac-tasarimi","tag-kenetlenme","tag-molekuler-docking","tag-protein-ligand-yanastirma","tag-yanastirma"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/6409","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=6409"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/6409\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/media\/6410"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=6409"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=6409"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=6409"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}