{"id":7922,"date":"2022-07-31T20:55:52","date_gmt":"2022-07-31T17:55:52","guid":{"rendered":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/?p=7922"},"modified":"2022-07-31T22:24:00","modified_gmt":"2022-07-31T19:24:00","slug":"asetilkolinesteraz-inhibitorleri-ve-genel-ozellikler","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/?p=7922","title":{"rendered":"Asetilkolinesteraz \u0130nhibit\u00f6rleri ve Genel \u00d6zellikler"},"content":{"rendered":"\n

Alzheimer gibi “y\u0131k\u0131c\u0131” hastal\u0131klardan sorumlu tutulan asetilkolinestaraz enzimi pek \u00e7ok i\u015fleve sahiptir ve asetilkolinesteraz inhibit\u00f6rleri<\/strong> s\u0131n\u0131f\u0131ndaki ila\u00e7lar kullan\u0131larak aktivitesi engellenmeye \u00e7al\u0131\u015f\u0131l\u0131r. asetilkolinesteraz inhibit\u00f6rleri aras\u0131nda en \u00fcmit vadeden ila\u00e7lardan birisi bu enzimi son derece d\u00fc\u015f\u00fck dozlarda bile olduk\u00e7a g\u00fc\u00e7l\u00fc inhibe eden donepezil<\/strong> molek\u00fcl\u00fcd\u00fcr. Asetilkolinesteraz inhibit\u00f6rleri ve \u00f6zelliklerine ge\u00e7meden \u00f6nce donepezil molek\u00fcl\u00fc hakk\u0131nda bilgi edinmek i\u00e7in Donepezil Yan Etkileri ve DONEPT\u0130N<\/a> yaz\u0131s\u0131n\u0131 okuyabilirsiniz.<\/p>\n\n\n\n

Asetilkolinesteraz enzimi bitkilerde de bulunan bir enzim olmas\u0131na ra\u011fmen Alzheimer ve demans gibi bir dizi zorlu hastal\u0131ktan sorumlu tutuldu\u011fu i\u00e7in memelilerde daha geni\u015f inceleme alan\u0131 bulmaktad\u0131r. Ancak bu demek de\u011fildir ki bitkilerde bir ara\u015ft\u0131rma konusu olarak g\u00f6r\u00fclm\u00fcyor. Bu enzim bilim insanlar\u0131 taraf\u0131ndan bitkilerde de \u00e7al\u0131\u015f\u0131lmaktad\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

Asetilkolinesteraz Enzimi<\/h2>\n\n\n\n

Asetilkolin arac\u0131l\u0131 sinir iletimi sinir sistemi i\u015flevi i\u00e7in temeldir. Ani blokaj\u0131 \u00f6ld\u00fcr\u00fcc\u00fcd\u00fcr ve Alzheimer hastal\u0131\u011f\u0131, \u00e7oklu sistem atrofisi ve di\u011fer durumlarda oldu\u011fu gibi kademeli kayb\u0131 bili\u015fsel, otonomik ve n\u00f6rom\u00fcsk\u00fcler fonksiyonlar\u0131n ilerleyici bozulmas\u0131 ile ili\u015fkilidir. Asetilkolinesteraz(AChE)<\/strong> hidrolize olur ve asetilkolini inaktive eder, b\u00f6ylece sinapstaki vericinin konsantrasyonunu d\u00fczenler. Aktivasyonun sona ermesi normalde asetilkolinin resept\u00f6rden ayr\u0131lmas\u0131na ve asetilkolin seviyelerinin s\u0131n\u0131rland\u0131\u011f\u0131 veya AChE inhibisyonu alt\u0131nda oldu\u011fu hastal\u0131klar, resept\u00f6r aktivasyonunun s\u00fcresini art\u0131ran ko\u015fullar hari\u00e7, bunun m\u00fcteakip dif\u00fczyonuna ve hidrolizine ba\u011fl\u0131d\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

\"Asetilkolinesteraz
Asetilkolinesteraz enziminin g\u00f6r\u00fcnt\u00fcs\u00fc. \u0130ki zincirli olan bu yap\u0131 PDB ID: 2ACE<\/a> yap\u0131s\u0131na aittir. Bu yap\u0131n\u0131n kristalinin yay\u0131nlanan makalesine http:\/\/dx.doi.org\/10.1038\/nsb0197-57<\/a> internet adresinden ula\u015fabilirsiniz.<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

Asetilkolin hidrolizi, ilgili, daha az spesifik bir enzim olan butirilkolinesteraz (BuChE, ayr\u0131ca serum kolinesteraz veya ps\u00f6do-kolinesteraz olarak da bilinir)7 taraf\u0131ndan katalize edilebilir. BuChE, asetilkolini hidrolize ederek AChE’nin yerini alabilir ve ayr\u0131ca bu toksinler AChE8’e ula\u015fmadan \u00f6nce reaksiyona girerek do\u011fal anti-AChE’ler i\u00e7in molek\u00fcler bir tuzak g\u00f6revi g\u00f6rebilir. Bununla birlikte, AChE’nin BuChE’den \u00e7ok daha fazla i\u015flevi var gibi g\u00f6r\u00fcnmektedir, \u00f6rne\u011fin, AChE’nin seviyelerindeki ve \u00f6zelliklerindeki de\u011fi\u015fiklikler, \u00e7ok say\u0131da d\u0131\u015f uyaranlara verilen yan\u0131tlarla ili\u015fkilidir.<\/p>\n\n\n\n

AChE’nin benzersiz biyokimyasal \u00f6zellikleri ve fizyolojik \u00f6nemi, onu detayl\u0131 yap\u0131-fonksiyon analizi i\u00e7in ilgin\u00e7 bir hedef haline getirir. AChE kodlayan diziler, b\u00f6cekler, nematodlar, bal\u0131klar, s\u00fcr\u00fcngenler, ku\u015flar ve aralar\u0131nda insanlar\u0131n da bulundu\u011fu birka\u00e7 memeliyi i\u00e7eren evrimsel olarak \u00e7e\u015fitlilik g\u00f6steren bir dizi omurgal\u0131 ve omurgas\u0131z t\u00fcr\u00fcnden \u015fimdiye kadar klonlanm\u0131\u015ft\u0131r. Dizi verilerini k\u0131saca, tarihsel olarak ara\u015ft\u0131rma i\u00e7in AChE’nin ana kaynaklar\u0131ndan biri olan Torpedo californica 9’dan AChE i\u00e7in ilk kristal modeli izledi. Daha sonra fare, Drosophila ve insandan kristal yap\u0131lar elde edildi ve temelde benzer olduklar\u0131 bulundu. Ola\u011fan\u00fcst\u00fc h\u0131zl\u0131 bir katalitik reaksiyona sahip bir enzim i\u00e7in \u015fa\u015f\u0131rt\u0131c\u0131 bir \u015fekilde, asetilkolin b\u00f6lgesinin derin, dar bir ge\u00e7idin dibinde bulundu\u011fu bulundu. B\u00f6lgeye y\u00f6nelik mutajenez \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131 ayr\u0131ca bu enzimin bir\u00e7ok ligand ba\u011flama \u00f6zelli\u011fini, \u00f6zellikle kinetik \u00e7al\u0131\u015fmalarda tan\u0131mlanm\u0131\u015f olan ve AChE’nin ‘klasik olmayan’ baz\u0131 fonksiyonlar\u0131 i\u00e7in temel gibi g\u00f6r\u00fcnen bir periferik ba\u011flanma b\u00f6lgesini tan\u0131mlam\u0131\u015ft\u0131r. AChE \u00e7e\u015fitli \u015fekillerde s\u0131n\u0131fland\u0131r\u0131labilir. Mekanik olarak bir serin hidrolazd\u0131r. Katalitik b\u00f6lgesi, tripsin, birka\u00e7 kan p\u0131ht\u0131la\u015fma fakt\u00f6r\u00fc ve di\u011ferleri gibi serin proteazlar\u0131n katalitik b\u00f6lgelerinin yapt\u0131\u011f\u0131 gibi, bir katalitik \u00fc\u00e7l\u00fc – serin, histidin ve bir asidik kal\u0131nt\u0131 i\u00e7erir. Bununla birlikte, asetilkolinesteraz’daki asidik grup bir glutamat iken di\u011fer bir\u00e7ok durumda bir aspartat kal\u0131nt\u0131s\u0131d\u0131r<\/strong>. Karboksilat\u0131n n\u00fckleofilik do\u011fas\u0131, histidinin imidazol halkas\u0131 yoluyla serinin hidroksil grubuna aktar\u0131l\u0131r ve kolin k\u0131sm\u0131n\u0131 substrattan de\u011fi\u015ftirmesine izin vererek bir asetil-enzim ara maddesi olu\u015fturur. Bir sonraki hidroliz a\u015famas\u0131, asetat grubunu serbest b\u0131rak\u0131r. Proteinin katalitik \u00f6zelliklerinin anla\u015f\u0131lmas\u0131, onun organofosfat ve karbamat inhibit\u00f6rleri taraf\u0131ndan inhibisyonunu anlamam\u0131za yard\u0131mc\u0131 olmu\u015ftur.<\/p>\n\n\n\n

Kaynak: Soreq, H., Seidman, S. Acetylcholinesterase \u2014 new roles for an old actor. Nat Rev Neurosci<\/em> 2, <\/strong>294\u2013302 (2001). https:\/\/doi.org\/10.1038\/35067589<\/a><\/p>\n\n\n\n

Asetilkolinesteraz \u0130nhibit\u00f6rleri<\/h2>\n\n\n\n

Asetilkolinesteraz inhibit\u00f6rleri olarak en bilinen molek\u00fcl, yaz\u0131m\u0131z\u0131n ba\u015f\u0131nda da bahsetti\u011fimiz bir Alzheimer ilac\u0131 olan Donepezil gelmektedir. Donepezil molek\u00fcl\u00fcn\u00fcn \u00e7e\u015fitli \u00f6zelliklerini ve ila\u00e7 olarak kullan\u0131m\u0131n\u0131 ilgili yaz\u0131da incelemi\u015ftik. Bu yaz\u0131ya ola\u015fmak i\u00e7in yaz\u0131n\u0131n ba\u015f\u0131ndaki Donepezil Yan Etkileri yazan linke t\u0131klaman\u0131z yeterli olacakt\u0131r. Yaz\u0131n\u0131n bu k\u0131sm\u0131nda ila\u00e7 tasar\u0131m\u0131 konusuna girerek AChE enziminin nas\u0131l inhibe edildi\u011fi konusuna de\u011finece\u011fiz. Molek\u00fcl\u00fcn protein yap\u0131ya nas\u0131l ba\u011fland\u0131\u011f\u0131 konusuna da girece\u011fimiz bu k\u0131z\u0131m teknik bilgi gerektirdi\u011finden ilgisi olmayanlar\u0131n s\u0131k\u0131lmas\u0131na neden olabilir.<\/p>\n\n\n\n

Donezepil<\/h3>\n\n\n\n
\"asetilkolinesteraza
Asetilkolinesteraza kenetli donepezil molek\u00fcl\u00fcnde dihedral a\u00e7\u0131 b\u00fck\u00fclmesi. PDB ID: 4EY7<\/a><\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

Yukar\u0131daki g\u00f6rselde donepezil molek\u00fcl\u00fcn\u00fcn AChE protein yap\u0131s\u0131na kenetlenmesi sonras\u0131nda al\u0131nan bir kristal yap\u0131 g\u00f6r\u00fclmektedir. Bu g\u00f6rselde de g\u00f6r\u00fcld\u00fc\u011f\u00fc gibi donepezil molek\u00fcl\u00fc asetilkolinesteraz yap\u0131s\u0131 i\u00e7erisinde -177,1 lik takribi bir a\u00e7\u0131 b\u00fck\u00fclmesi ile protein yap\u0131daki cebi kaplayarak inhibisyon yapmaktad\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

\"Asetilkolinesteraz
Asetilkolinesteraz protein yap\u0131s\u0131 i\u00e7erisindeki Donepezil molek\u00fcl\u00fcn\u00fcn iki boyutlu g\u00f6r\u00fcnt\u00fcs\u00fc<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

Yukar\u0131da g\u00f6r\u00fcld\u00fc\u011f\u00fc gibi Donepezil molek\u00fcl\u00fcn\u00fcn protein yap\u0131 i\u00e7erisinde cebe son derece iyi yerle\u015fti\u011fi g\u00f6r\u00fclmektedir. Molek\u00fcldeki aromatik halka TRP86 aminoasit kal\u0131nt\u0131s\u0131 ile pi-pi etkile\u015fimi yapmaktad\u0131r. PHE295 aminoasit kal\u0131nt\u0131s\u0131n\u0131n hidrojen ba\u011f\u0131 yapt\u0131\u011f\u0131 g\u00f6r\u00fclmekte ve TRP286 kal\u0131nt\u0131s\u0131n\u0131n yine pi-pi etkile\u015fimi ile molek\u00fcl protein yap\u0131 i\u00e7erisinde, cebe son derece iyi yerle\u015fti\u011fi g\u00f6r\u00fclmektedir.<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

Asetilkolinesteraz protein yap\u0131s\u0131n\u0131n “ramachandran plot” diyagram\u0131 ise yukar\u0131daki gibidir.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Alzheimer gibi “y\u0131k\u0131c\u0131” hastal\u0131klardan sorumlu tutulan asetilkolinestaraz enzimi pek \u00e7ok […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":7834,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[91],"tags":[302,301,308,110,8,299,104,92,125,143,106,9],"class_list":["post-7922","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-enzimler-biyokimya","tag-alzheimer","tag-alzheimer-ilaclari","tag-asetilkolinesteraz","tag-biyokimya","tag-docking","tag-donepezil","tag-enzim-inhibisyonu","tag-enzimler","tag-ilac","tag-ilac-gelistirme","tag-ilac-kesfi","tag-ilac-tasarimi"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/7922","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=7922"}],"version-history":[{"count":9,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/7922\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":7939,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/7922\/revisions\/7939"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/media\/7834"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=7922"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=7922"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=7922"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}