{"id":8091,"date":"2022-09-30T17:38:34","date_gmt":"2022-09-30T14:38:34","guid":{"rendered":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/?p=8091"},"modified":"2022-09-30T21:58:07","modified_gmt":"2022-09-30T18:58:07","slug":"sindirim-sistemi-ilaclari","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/?p=8091","title":{"rendered":"Sindirim Sistemi \u0130la\u00e7lar\u0131"},"content":{"rendered":"\n

Sindirim sistemi ila\u00e7lar\u0131 \u00f6nemli sindirim sistemi hastal\u0131lar\u0131n\u0131n tedavisinde ve kanser t\u00fcrlerinin tedavisinde s\u0131kl\u0131kla kullan\u0131l\u0131r. Kanser \u00f6nemli bir halk sa\u011fl\u0131\u011f\u0131 ve ekonomik sorunu temsil eder ve d\u00fcnya \u00e7ap\u0131nda \u00f6nde gelen \u00f6l\u00fcm nedenidir. Her iki cinsiyetin birle\u015fimi i\u00e7in, akci\u011fer ve meme kanseri en s\u0131k te\u015fhis edilen kanserlerdir (toplam vakalar\u0131n her birinin %11,6’s\u0131n\u0131 olu\u015fturur) ve kanser \u00f6l\u00fcmlerinin \u00f6nde gelen nedenleridir (s\u0131ras\u0131yla toplam kanser \u00f6l\u00fcmlerinin %18,4 ve %6,6’s\u0131) [kaynak<\/a>]. Bununla birlikte, sindirim sistemi ila\u00e7lar\u0131 kanserleri, bir araya getirildiklerinde, di\u011fer herhangi bir organda ortaya \u00e7\u0131kan kanserlerden daha fazla yeni vaka ve \u00f6l\u00fcme neden olmaktad\u0131r [kaynak<\/a>]. 2018 y\u0131l\u0131nda t\u00fcm sindirim sistemi kanserleri aras\u0131nda kolorektal kanserin (KRK) hem yeni tan\u0131 konmu\u015f en fazla vakaya sahip oldu\u011fu hem de en fazla \u00f6l\u00fcme neden oldu\u011fu tahmin edilerek onu mide ve karaci\u011fer kanseri izlemi\u015ftir [kaynak<\/a>]. Solid t\u00fcm\u00f6rlerin g\u00fcn\u00fcm\u00fczdeki tedavisi cerrahi olarak \u00e7\u0131kar\u0131lmas\u0131na odaklanmaktad\u0131r, ancak bu se\u00e7enek genellikle kanser geli\u015fiminin sadece erken a\u015famalar\u0131nda mevcuttur [kaynak<\/a>]. Daha sonraki a\u015famalarda, metastazlar tespit edildi\u011finde, tercih edilen tedavi kemoterapidir. Ne yaz\u0131k ki, pek \u00e7ok hasta ya tedavinin ba\u015flang\u0131c\u0131ndan itibaren ya da tedavi s\u00fcresince kemoterapi direnci ya\u015far ve sonu\u00e7ta terapi ba\u015far\u0131s\u0131zl\u0131\u011f\u0131 ile sonu\u00e7lan\u0131r [kaynak<\/a>]. Bu sorunlar, di\u011fer terap\u00f6tik se\u00e7eneklere olan ihtiyac\u0131 yarat\u0131r ve yeni kimyasallar\u0131n ke\u015ffinin pe\u015finden gitmeye zorlar.<\/p>\n\n\n\n

Bununla birlikte, herhangi bir ilac\u0131n geli\u015ftirilmesine giden yol a\u015f\u0131r\u0131 uzun, zahmetli ve maliyetli oldu\u011fundan, yeni terap\u00f6tiklerin geli\u015ftirilmesi ila\u00e7 \u015firketleri i\u00e7in giderek daha zor hale geldi. Bu konu ile ilgili daha fazla bilgi i\u00e7in \u0130la\u00e7lar Nas\u0131l Ke\u015ffedilir \u2013 Antiviral \u0130la\u00e7lar\u0131 H\u0131zla Nas\u0131l Ke\u015ffedilir<\/a> adl\u0131 yaz\u0131y\u0131 okuyabilirsiniz. G\u00fcn\u00fcm\u00fczde yeni bir ilac\u0131n geli\u015ftirilmesi yakla\u015f\u0131k 10-15 y\u0131l s\u00fcrmektedir ve t\u00fcm \u00e7abalara ra\u011fmen ba\u015far\u0131 oran\u0131 \u00e7ok d\u00fc\u015f\u00fck kalmaktad\u0131r (yakla\u015f\u0131k % 2). Son y\u0131llarda, yeni ke\u015ffedilen ve G\u0131da ve \u0130la\u00e7 Dairesi (FDA) onayl\u0131 ila\u00e7lar\u0131n havuzu, \u00e7o\u011funlukla klinik ara\u015ft\u0131rmalar\u0131n artan maliyeti nedeniyle azalmaktad\u0131r. 2004’ten 2012’ye kadar, bir farmas\u00f6tik klinik denemenin medyan toplam maliyetinin 2-3 milyar ABD dolar\u0131 civar\u0131nda oldu\u011fu tahmin ediliyordu, ancak enflasyona g\u00f6re ayarland\u0131\u011f\u0131nda finansman i\u00e7in gereken para \u015fimdiye kadar daha da y\u00fcksek olacakt\u0131. Bu verilere sindirim sistemi ila\u00e7lar\u0131 da dahildir ve ila\u00e7 geli\u015ftirmek olduk\u00e7a maliyetlidir. Yat\u0131r\u0131m yap\u0131lan her bir dolar i\u00e7in bir dolardan daha az\u0131n\u0131n k\u00e2r olarak geri d\u00f6nd\u00fc\u011f\u00fc ve b\u00f6ylece yeni ila\u00e7lar\u0131n geli\u015ftirilmesini \u00e7o\u011fu \u015firket i\u00e7in riskli ve istenmeyen bir s\u00fcre\u00e7 haline getirdi\u011fi tahmin edilmektedir. Bu dezavantajlar g\u00f6z \u00f6n\u00fcne al\u0131nd\u0131\u011f\u0131nda, ila\u00e7 ara\u015ft\u0131rmalar\u0131n\u0131 daha az zaman al\u0131c\u0131 ve mali a\u00e7\u0131dan talepkar hale getirmek i\u00e7in ila\u00e7 geli\u015ftirmeye y\u00f6nelik yeni yakla\u015f\u0131mlar kullan\u0131lmal\u0131d\u0131r. \u0130la\u00e7 yeniden konumland\u0131rma<\/a> bu yakla\u015f\u0131mlardan sadece bire tanesidir. Sindirim sistemi ila\u00e7lar\u0131 i\u00e7in de bu yakla\u015f\u0131m benimsenme a\u015famas\u0131ndad\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

Bu t\u00fcr bir yakla\u015f\u0131m, ilac\u0131n yeniden konumland\u0131r\u0131lmas\u0131d\u0131r (ila\u00e7 yeniden kullan\u0131m olarak da adland\u0131r\u0131l\u0131r); yani, orijinal t\u0131bbi endikasyon kapsam\u0131 d\u0131\u015f\u0131nda kalan onaylanm\u0131\u015f veya ara\u015ft\u0131rma a\u015famas\u0131ndaki ila\u00e7lar i\u00e7in yeni kullan\u0131mlar\u0131 belirleme stratejisidir.<\/p>\n\n\n\n

\u0130la\u00e7 yeniden konumland\u0131rma, yeni terap\u00f6tik ajanlar\u0131n geli\u015ftirilmesine g\u00f6re bir tak\u0131m avantajlar sunar. Bu avantajlar sindirim sistemi ila\u00e7lar\u0131n\u0131n belirlenmesinde \u00f6nemli bir yere sahiptir. Belirtildi\u011fi gibi, bir avantaj, yeni bir ilac\u0131n geleneksel olarak geli\u015ftirilmesine k\u0131yasla daha d\u00fc\u015f\u00fck maliyette yatmaktad\u0131r. Ger\u00e7ekten de, ila\u00e7 end\u00fcstrisinde yeni bir ilac\u0131 tasarlamak, test etmek ve uygulamak i\u00e7in gereken t\u00fcm ad\u0131mlar ve denemeler 13 milyar dolara kadar ula\u015fabilirken [10], ilac\u0131n yeniden konumland\u0131r\u0131lmas\u0131 \u00e7ok daha uygun bir maliyet sunar (yeniden tasarlanm\u0131\u015f bir ilac\u0131 pazara sunmak) ortalama 300 milyon ABD dolar\u0131na mal oldu\u011fu tahmin edilmektedir). Bununla birlikte, maliyet tasarrufu tahminlerinin olduk\u00e7a farkl\u0131 oldu\u011fu belirtilmelidir. \u00d6rne\u011fin, ba\u015fka bir kaynak, maliyet d\u00fc\u015f\u00fc\u015f\u00fcn\u00fcn %50-60 civar\u0131nda oldu\u011funu tahmin etmektedir. Daha da \u00f6nemlisi, onay\u0131n olas\u0131 bir tedaviye d\u00f6n\u00fc\u015ft\u00fcr\u00fclmesi i\u00e7in gereken s\u00fcre \u00e7ok daha k\u0131sad\u0131r, \u00e7\u00fcnk\u00fc yeniden konumland\u0131rma potansiyeli olan eski ila\u00e7lar hem klinik deneyleri hem de FDA onay\u0131n\u0131 \u00e7oktan ge\u00e7mi\u015ftir. Bu, yaln\u0131zca t\u00fcm s\u00fcrecin h\u0131zland\u0131r\u0131lmas\u0131yla de\u011fil, ayn\u0131 zamanda yeni bir ilaca k\u0131yasla daha y\u00fcksek \u00f6ng\u00f6r\u00fclen g\u00fcvenlikle de sonu\u00e7lan\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

Sindirim Sistemi \u0130la\u00e7lar\u0131 Nelerdir?<\/h2>\n\n\n\n

Benzimidazoller<\/strong>, \u00f6nemli antelmintik ila\u00e7lar\u0131 (\u00f6rne\u011fin, mebendazol, albendazol, tiyabendazol, fenbendazol, triklabendazol, flubendazol<\/strong>) i\u00e7eren bir grup heterosiklik aromatik organik bile\u015fiklerdir. Son birka\u00e7 y\u0131lda, baz\u0131lar\u0131 gastrointestinal, karaci\u011fer ve pankreas kanserlerinin tedavisi i\u00e7in ba\u015far\u0131yla test edilmi\u015ftir. Sindirim sistemi ila\u00e7lar\u0131<\/strong> oluk\u00e7a fazlad\u0131r bunlardan baz\u0131lar\u0131 \u015funlard\u0131r:<\/p>\n\n\n\n

Mebendazol<\/h3>\n\n\n\n

Mebendazol (MBZ), parazitik solucan gruplar\u0131n\u0131 (\u00f6rne\u011fin, yuvarlak solucanlar, kancal\u0131 kurtlar ve k\u0131l kurdu) tedavi etmek i\u00e7in yayg\u0131n olarak kullan\u0131lan bir antelmintik ila\u00e7t\u0131r.<\/strong> Sindirim sistemi ila\u00e7lar\u0131 aras\u0131ndaki yerini alm\u0131\u015ft\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

\"Sindirim
Sindirim sistemi ila\u00e7lar\u0131 parazit canl\u0131lar\u0131n yok edilmesinde kullan\u0131lmaktad\u0131r.<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

\u00d6zellikle, t\u00fcb\u00fclin polimerizasyonunu bloke ederek MBZ, helmintlerin ba\u011f\u0131rsak h\u00fccrelerinde mikrot\u00fcb\u00fcl fonksiyonunu ve sonu\u00e7 olarak besin al\u0131m\u0131n\u0131 tehlikeye atabilir. MBZ’nin gastrointestinal kanserlerin tedavisi i\u00e7in anti-kanser \u00f6zellikleri, son on y\u0131lda yo\u011fun bir \u015fekilde incelenmi\u015ftir. \u00d6rne\u011fin, MBZ’nin, ister tek ba\u015f\u0131na (0.15-20 \u03bcM) ister kemoterap\u00f6tik ila\u00e7 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde kullan\u0131ls\u0131n, h\u00fccre b\u00fcy\u00fcmesini ve birincil mide t\u00fcm\u00f6r\u00fcnden t\u00fcretilen bir insan malign asit h\u00fccre hatt\u0131n\u0131n istilas\u0131n\u0131 engelledi\u011fi g\u00f6r\u00fcld\u00fc. Ayr\u0131ca, MBZ tedavisi be\u015f CRC h\u00fccre hatt\u0131nda (IC50 < 5 \u03bcM) ba\u015far\u0131l\u0131 bir \u015fekilde test edilirken, malign olmayan fenotipli \u00fc\u00e7 h\u00fccre hatt\u0131na kar\u015f\u0131 sitotoksik aktivite g\u00f6stermedi. In vivo, MBZ anti-kanser etkinli\u011fi, Adenomatous polipozis koli (Apc) geninde yap\u0131sal bir mutasyon ta\u015f\u0131yan fareler (Apcmin\/+ fareler kullan\u0131larak, ailesel adenomat\u00f6z polipoz (FAP) modelinde test edildi. 35 mg\/kg) steroid olmayan antiinflamatuar ila\u00e7 sulindac ile kombinasyon halinde kullan\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda ba\u011f\u0131rsak mikroadenomlar\u0131n\u0131n say\u0131s\u0131n\u0131 ve boyutunu azaltm\u0131\u015ft\u0131r.Mekanik olarak, bu iki ila\u00e7 hem MYC hem de COX2 yolaklar\u0131n\u0131 ve anjiyogenezi ve pro-t\u00fcm\u00f6rijenik sitokinlerin sal\u0131n\u0131m\u0131. \u00d6zellikle, Nyger ve Larsson taraf\u0131ndan bir vaka raporunda, MBZ, diren\u00e7li metastatik kolon kanserli bir hastada akci\u011fer ve lenf nodu metastazlar\u0131n\u0131n remisyonunu ve karaci\u011fer metastazlar\u0131n\u0131n k\u0131smi remisyonunu ind\u00fcklemi\u015ftir.<\/p>\n\n\n\n

Albendazol<\/h3>\n\n\n\n

Albendazol (ABZ), giardiasis, ascariasis, trichuriasis ve filariasis gibi \u00e7e\u015fitli paraziter enfeksiyonlar\u0131n tedavisinde antelmintik ila\u00e7 olarak kullan\u0131lan bir di\u011fer \u00f6nemli benzimidazol bile\u015fi\u011fidir. ABZ’nin etki mekanizmas\u0131, solucanlar\u0131n ba\u011f\u0131rsak h\u00fccrelerinde mikrot\u00fcb\u00fcl polimerizasyonunu etkileyebildi\u011fi i\u00e7in MBZ’ye benzer \u00f6zellikler g\u00f6sterir. Sindirim sistemi ila\u00e7lar\u0131 aras\u0131nda yerini alm\u0131\u015ft\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

Flubendazol<\/h3>\n\n\n\n

Potansiyel anti-kanser aktivitesine sahip ba\u015fka bir benzimidazol bile\u015fi\u011fi flubendazold\u00fcr<\/strong> (FLU). Gastrointestinal nematod enfeksiyonlar\u0131yla m\u00fccadele etme yetene\u011fine ek olarak, FLU’nun (0.1-10 \u03bcMol\/L) CRC h\u00fccre b\u00fcy\u00fcmesini inhibe etti\u011fi ve ABZ’ye benzer \u015fekilde Paklitaksel ile sinerji olu\u015fturdu\u011fu bildirilmi\u015ftir. Daha ileri \u00e7al\u0131\u015fmalar, FLU’nun (1 uM), siklin B1 ve siklin D1 seviyelerini de\u011fi\u015ftirerek CRC h\u00fccre hatlar\u0131 SW480 ve SW620 \u00fczerinde anti-mitojenik etkisini uygulad\u0131\u011f\u0131n\u0131 ortaya koydu. Ayn\u0131 h\u00fccrelerde, FLU apoptozu ve erken ya\u015flanmay\u0131 ve \u00e7e\u015fitli yap\u0131\u015fma belirte\u00e7lerinin (ICAM-1; \u03b1E-katenin; \u03b2-katenin; integrin \u03b15 ve \u03b21) ekspresyonlar\u0131n\u0131 azaltarak h\u00fccre yap\u0131\u015fmas\u0131n\u0131 bozdu. Ek olarak, FLU, aktivasyonu transforme h\u00fccrelerde h\u00fccre proliferasyonunu, hayatta kalmas\u0131n\u0131 ve metastatik potansiyelini mod\u00fcle eden bir transkripsiyon fakt\u00f6r\u00fc olan n\u00fckleer fakt\u00f6r-kappa B’nin (NF-\u03baB) fosforilasyonunu\/aktivitesini olumsuz etkilemi\u015ftir. FLU ayr\u0131ca metastatik belirte\u00e7lerin (ICAM-1, EpCAM, integrin \u03b15, \u03b21, \u03b1-tubulin) ekspresyonunu da bask\u0131layarak h\u00fccre g\u00f6\u00e7\u00fcn\u00fc bloke etti. Bununla birlikte, umut verici deneysel kan\u0131tlara ra\u011fmen, \u015fimdiye kadar FLU kullanan hi\u00e7bir klinik \u00e7al\u0131\u015fma yap\u0131lmam\u0131\u015ft\u0131r. Sindirim sistemi ila\u00e7lar\u0131<\/strong> aras\u0131ndaki yerini alm\u0131\u015ft\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

Halojenli Salisilanilidler<\/h2>\n\n\n\n

Halojenli salisilanilidler, ba\u011f\u0131rsak tenyas\u0131 ve parazit enfeksiyonlar\u0131n\u0131 tedavi etmek i\u00e7in yayg\u0131n olarak kullan\u0131lan bir grup antelmintik ila\u00e7t\u0131r. Bu bile\u015fikler bir salisilik asit halkas\u0131 ve bir anilid halkas\u0131ndan olu\u015fur ve niclosamid, rafoxanide ve closantel gibi \u00e7ok \u00e7e\u015fitli ila\u00e7lar\u0131 i\u00e7erir.<\/p>\n\n\n\n

Niklosamid<\/h3>\n\n\n\n

Niklosamid, tenya enfeksiyonlar\u0131n\u0131n tedavisi i\u00e7in G\u0131da ve \u0130la\u00e7 Dairesi (FDA) onayl\u0131 bir ila\u00e7t\u0131r ve etki mekanizmas\u0131 oksidatif fosforilasyonun ayr\u0131lmas\u0131ndan olu\u015fur. Son on y\u0131lda, niklosamid, bu ilac\u0131n \u00f6nemli onkojenik yolaklar\u0131n g\u00fc\u00e7l\u00fc bir inhibit\u00f6r\u00fc oldu\u011funu g\u00f6steren \u00e7ok say\u0131da kan\u0131t nedeniyle bilim camias\u0131n\u0131n ilgisini kazanm\u0131\u015ft\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

\u00d6zellikle, niklosamidin (0.4, 2 ve 10 \u03bcMol\/L), anormal aktivasyonu sporadik CRC’lerin yakla\u015f\u0131k %80’inde [65] meydana gelen Wnt\/\u03b2-katenin sinyal yolunu ve insan CRC h\u00fccre hatlar\u0131n\u0131n proliferasyonunu inhibe etti\u011fi rapor edilmi\u015ftir. HCT-116, HT-29 ve Caco2, anahtar d\u00fczenleyici APC’deki mutasyonlardan ba\u011f\u0131ms\u0131z olarak. Azalan \u03b2-katenin sinyali, niklosamidin Wnt yolu bile\u015feni darmada\u011f\u0131n\u0131k-2’nin (Dvl2) ekspresyonunu a\u015fa\u011f\u0131 reg\u00fcle etme yetene\u011fiyle ba\u011flant\u0131l\u0131yd\u0131. Ayr\u0131ca, metastatik hastal\u0131\u011f\u0131 olan hastalar\u0131n karaci\u011ferlerinden cerrahi rezeksiyon ile izole edilen primer CRC h\u00fccrelerinde ve insan CRC ksenograftlar\u0131 implante edilmi\u015f NOD\/SCID farelerinde (200 mg\/kg’da kullan\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda) niklosamid arac\u0131l\u0131 anti-kanser etkileri g\u00f6r\u00fclm\u00fc\u015ft\u00fcr. Son zamanlarda, Wang ve meslekta\u015flar\u0131 taraf\u0131ndan yap\u0131lan zarif \u00e7al\u0131\u015fmalar, Wnt\/\u03b2-katenin kaskad\u0131n\u0131n Niklosamid taraf\u0131ndan (0.04-10 \u03bcM’de kullan\u0131l\u0131r) inhibisyonuna otofajinin ind\u00fcklenmesinin arac\u0131l\u0131k etti\u011fini g\u00f6sterdi.<\/p>\n\n\n\n

Rafoksanid<\/h3>\n\n\n\n

Bir ba\u015fka halojenli salisilanilid olan rafoxanide, fascioliasis ve baz\u0131 gastrointestinal yuvarlak solucanlar\u0131n veteriner tedavisi i\u00e7in FDA taraf\u0131ndan onaylanm\u0131\u015ft\u0131r. \u0130nsanlarda Rafoxanide kullan\u0131m\u0131na ili\u015fkin kan\u0131tlar yetersiz olsa da, bir \u00e7al\u0131\u015fma, fascioliasis’ten etkilenen yedi ya\u015f\u0131ndaki bir k\u0131z \u00e7ocu\u011funda ilac\u0131n terap\u00f6tik kullan\u0131m\u0131n\u0131 bildirmi\u015ftir. Rafoxanide, niclosamide k\u0131yasla belirgin \u015fekilde daha d\u00fc\u015f\u00fck hemolitik aktivite g\u00f6sterdi ve yayg\u0131n olarak melanomlarda ve CRC’lerde bulunan ve hastalar i\u00e7in daha k\u00f6t\u00fc bir prognozla ili\u015fkili olan onkojenik BRAF V600E mutant proteininin g\u00fc\u00e7l\u00fc bir inhibit\u00f6r\u00fc oldu\u011fu bildirildi. Grubumuzdan CRC’de yap\u0131lan son \u00e7al\u0131\u015fmalar, rafoxanide’nin (1.25-5 \u03bcM) insan CRC h\u00fccrelerinin b\u00fcy\u00fcmesini s\u0131n\u0131rlad\u0131\u011f\u0131n\u0131 g\u00f6sterdi – hem mutasyona u\u011fram\u0131\u015f V600E (HT-29) hem de vah\u015fi tip BRAF alellerini (HCT-116 ve DLD-1) \u2014 ancak normal kolonik epitel h\u00fccrelerininki de\u011fil. Rafoxanide’nin anti-mitojenik yetene\u011fi, CRC h\u00fccrelerinde ER stresinin se\u00e7ici ind\u00fcksiyonuna dayan\u0131yordu ve siklin D1 proteini a\u015fa\u011f\u0131 reg\u00fclasyonu, G0\/G1 faz\u0131nda h\u00fccre birikmesi ve ard\u0131ndan kaspaz ba\u011f\u0131ml\u0131 apoptoz ile ili\u015fkiliydi. Bu g\u00f6zlemler ayr\u0131ca ex vivo insan CRC eksplantlar\u0131nda da do\u011frulanm\u0131\u015ft\u0131r. Ek olarak, insan sporadik CRC’sini taklit eden bir model olan kanserojen azoksimetan ile tedavi edilen Apcmin\/+ fareleri kullanarak rafoxanide’nin ba\u011f\u0131rsak t\u00fcm\u00f6r\u00fc geli\u015fimini in vivo olarak inhibe etme kabiliyetini test ettik. Rafoxanide (7.5 mg\/kg), Apcmin\/+ farelere sistemik olarak uyguland\u0131\u011f\u0131nda kolon karsinojenezini durdurdu ve tedavi edilen hayvanlarda neoplastik lezyonlar\u0131n say\u0131s\u0131nda ve boyutunda azalmaya yol a\u00e7t\u0131. \u00d6zellikle, rafoxanide iyi tolere edilmi\u015f g\u00f6r\u00fcn\u00fcyordu, \u00e7\u00fcnk\u00fc ila\u00e7la tedavi edilen farelerde plasebo ile kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131r\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda v\u00fccut a\u011f\u0131rl\u0131\u011f\u0131nda \u00f6nemli bir de\u011fi\u015fiklik g\u00f6zlenmedi. Daha yak\u0131n zamanlarda, takip \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131m\u0131z Rafoxanide’i CRC h\u00fccrelerinde ger\u00e7ek bir imm\u00fcnojenik h\u00fccre \u00f6l\u00fcm\u00fc (ICD) ind\u00fckleyicisi olarak g\u00f6sterdi. Ayr\u0131nt\u0131l\u0131 olarak, HCT-116 ve DLD1 CRC h\u00fccrelerinde, rafoxanide (1.25\u20135 \u03bcM) otofajiyi ve hasarla ili\u015fkili t\u00fcm ana molek\u00fcler patterleri (DAMP’ler) (ekto-kalretik\u00fclin maruziyeti, adenosin trifosfat (ATP)\/y\u00fcksek hareketlilik grubu kutusu 1 ind\u00fckledi) (HMGB1) s\u00fcr\u00fcm\u00fc) ICD i\u00e7in gereklidir. \u0130n vivo olarak, rafoxanide, canl\u0131 h\u00fccrelerle yeniden m\u00fccadele edilmeden \u00f6nce, ba\u011f\u0131\u015f\u0131kl\u0131\u011f\u0131 yeterli farelerin rafoksanid ile tedavi edilen singeneik \u00f6lmekte olan t\u00fcm\u00f6r h\u00fccreleri ile ba\u011f\u0131\u015f\u0131kla\u015ft\u0131r\u0131ld\u0131\u011f\u0131 bir a\u015f\u0131lama deneyinde, sahte ile kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131r\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda t\u00fcm\u00f6r b\u00fcy\u00fcmesini \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde azaltm\u0131\u015ft\u0131r. Rafoxanide’nin kanser kar\u015f\u0131t\u0131 etkileri, yukar\u0131da bildirilenlere benzer \u015fekilde, mide kanserinde tan\u0131mlanm\u0131\u015ft\u0131r [43]. Ger\u00e7ekten de, Rafoxanide, h\u00fccre d\u00f6ng\u00fcs\u00fcn\u00fcn G0\/G1 faz\u0131nda mide kanseri h\u00fccrelerinin \u00e7o\u011falmas\u0131n\u0131 durdurdu ve hem in vitro (12.5\u2013100 \u03bcM) hem de in vivo (20 mg) PI3K\/Akt yolunun inhibisyonu yoluyla otofaji ve apoptozu ind\u00fckledi. \/kilogram). Olan veriler ile sindirim sistemi ila\u00e7lar\u0131 aras\u0131ndaki yerini alan ba\u015fka bir ila\u00e7 bile\u015fenidir.<\/p>\n\n\n\n

Closantel<\/h3>\n\n\n\n

Closantel, BRAF V600E’yi inhibe etti\u011fi bildirilen ba\u015fka bir sindirim sistemi ila\u00e7lar\u0131<\/strong> grubunda olan halojenli salisilamid ajan\u0131d\u0131r. Closantel (0.025\u201310 \u00b5M), zebra bal\u0131klar\u0131nda anti-anjiyojenik ve anti-t\u00fcm\u00f6r \u00f6zellikler g\u00f6sterdi ve karaci\u011fer ve pankreas kanseri h\u00fccreleri de dahil olmak \u00fczere insan t\u00fcm\u00f6r h\u00fccreleriyle ksenonakli yap\u0131lan zebra bal\u0131klar\u0131nda h\u00fccre proliferasyonunu \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde inhibe etti. Bununla birlikte, closantel’in kanser kar\u015f\u0131t\u0131 etkilerini do\u011frulamak ve olas\u0131 klinik uygulamas\u0131 hakk\u0131nda yeni ipu\u00e7lar\u0131 sa\u011flamak i\u00e7in deneysel ve klinik \u00f6ncesi modellerde daha fazla \u00e7al\u0131\u015fmaya ihtiya\u00e7 vard\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

Levamizol<\/h3>\n\n\n\n

Levamizol, yuvarlak solucan\u0131n sinir sistemini hedef alan ve nikotinik asetilkolin resept\u00f6r agonisti olarak hareket ederek parazitin kaslar\u0131n\u0131 fel\u00e7 eden imidazotiyazol ailesine aittir. Levamizol, \u00f6zellikle depresif imm\u00fcn deneklerde do\u011fu\u015ftan gelen ve adaptif imm\u00fcn yan\u0131tlar\u0131 te\u015fvik etme yetene\u011finden dolay\u0131 imm\u00fcnomod\u00fclat\u00f6r \u00f6zellikleri nedeniyle ilgi \u00e7ekmi\u015ftir. \u0130la\u00e7 ayr\u0131ca, 1990’lar\u0131n ba\u015f\u0131nda, esas olarak 5-FU gibi standart sitotoksik ajanlara yard\u0131mc\u0131 bir ajan olarak kullan\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda, CRC tedavisi i\u00e7in bir anti-kanser ajan\u0131 olarak \u00f6nerildi. Bununla birlikte, kanser h\u00fccresi proliferasyonunu ve\/veya sa\u011fkal\u0131m\u0131n\u0131 do\u011frudan etkilemedi\u011fi i\u00e7in levamizol monoterapisi hi\u00e7bir zaman d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclmemi\u015ftir. Levamizol birka\u00e7 klinik \u00e7al\u0131\u015fmada test edilmi\u015ftir. \u0130lk b\u00fcy\u00fck \u00f6l\u00e7ekli \u00e7al\u0131\u015fma 1990’daki Intergroup \u00e7al\u0131\u015fmas\u0131yd\u0131 (INT-0035), burada evre III CRC’li hastalar 12 ay boyunca levamizol ile tedavili veya tedavisiz ameliyat edildi veya cerrahi art\u0131 12 ay boyunca 5-FU art\u0131 levamizol ile tedavi. Sonu\u00e7lar, kombine tedavi alan hastalarda n\u00fcks ve \u00f6l\u00fcm oranlar\u0131nda \u00f6nemli bir azalma oldu\u011funu g\u00f6sterdi [60]. Bununla birlikte, bu umut verici veriler, 5-FU art\u0131 levamizol ile 6 ayl\u0131k tedavinin, 5-FU art\u0131 l\u00f6kovorin ile kombinasyon tedavisine k\u0131yasla hasta sa\u011fkal\u0131m\u0131n\u0131 iyile\u015ftirmedi\u011fi ba\u015fka bir b\u00fcy\u00fck randomize \u00e7al\u0131\u015fmada do\u011frulanmad\u0131. Ayn\u0131 do\u011frultuda Wolmark ve ark. burada 1 y\u0131ll\u0131k levamizol tedavisi, CRC hastalar\u0131nda 5-FU art\u0131 l\u00f6kovorin rejimine ek fayda sa\u011flamad\u0131.<\/p>\n\n\n\n

Nitazoksanit<\/h3>\n\n\n\n

Nitazoksanid (NTZ), tiazolid ailesine aittir ve ba\u011f\u0131rsak parazitlerine (\u00f6rne\u011fin, Cryptosporidium parvum ve Giardia lamblia) kar\u015f\u0131 etkilidir; Helicobacter ve Clostridium kaynakl\u0131 bakteriyel enfeksiyonlar; ve viral enfeksiyonlar. NTZ, farkl\u0131 kanser t\u00fcrlerine kar\u015f\u0131 anti-proliferatif ve pro-apoptotik aktiviteleri bildiren \u00e7ok say\u0131da kan\u0131t nedeniyle ve m\u00fckemmel farmakokinetik ve g\u00fcvenlik profilleri nedeniyle kanser tedavisi i\u00e7in umut verici bir aday olarak kabul edilmektedir. CRC ile ilgili olarak, NTZ’nin (50 uM), CRC h\u00fccrelerinde glutatyon-S-transferaz P1 (GSTP1) ba\u011f\u0131ml\u0131 bir \u015fekilde apoptozu ind\u00fckledi\u011fi g\u00f6sterilmi\u015ftir. HCT-116 ve HT-29’dan t\u00fcretilen sferoidlerde, NTZ, AMPK yolunu aktive etti ve c-Myc, mTOR ve Wnt sinyalini klinik olarak ula\u015f\u0131labilir konsantrasyonlarda (0,1-17 \u00b5mol\/L) a\u015fa\u011f\u0131 reg\u00fcle etti. Bu g\u00f6zlemler in vivo olarak do\u011fruland\u0131, burada NTZ’nin (100 mg\/kg) kemoterap\u00f6tik ila\u00e7 irinotekan (40 mg\/kg) ile kombine tedavisi, tek ba\u015f\u0131na irinotekan ile kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131r\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda bir fare ksenograft modelinde t\u00fcm\u00f6r b\u00fcy\u00fcmesini g\u00fc\u00e7l\u00fc bir \u015fekilde bast\u0131rd\u0131.<\/p>\n\n\n\n

\u0130vermektin<\/h3>\n\n\n\n

Ivermektin, avermektin grubuna ait bir makrosiklik laktondur. Ivermektin, \u03b3-aminob\u00fctirik asit (GABA) resept\u00f6rlerinin veya glutamat kap\u0131l\u0131 klor\u00fcr iyon kanallar\u0131n\u0131n (Glu-Cl) aktivitesini art\u0131rma yetene\u011finden dolay\u0131, veterinerlik t\u0131bb\u0131nda ve klinikte onkoserkiyaz ve lenfatik filaryaz tedavisinde yayg\u0131n olarak kullan\u0131l\u0131r. parazitin sinir-kas sinyalini bloke eder.<\/p>\n\n\n\n

Prazikuantel<\/h3>\n\n\n\n

Parazitik yass\u0131 kurtlara kar\u015f\u0131 \u00f6zellikle aktif olan bir antelmintik ila\u00e7 olan Prazikuantel, uzun s\u00fcredir \u015fistozomiyazisin tedavisi i\u00e7in en iyi terap\u00f6tik se\u00e7eneklerden biri olarak kabul edilmektedir. Prazikuantel’in anti-parazitik etki mekanizmas\u0131 hen\u00fcz kurulmam\u0131\u015ft\u0131r, ancak nihai sonu\u00e7 h\u00fccre i\u00e7i Ca2+’y\u0131 art\u0131rmak ve kas kas\u0131lmalar\u0131n\u0131 ind\u00fcklemek olan Ca2+ kanallar\u0131n\u0131 bloke etme yetene\u011fine g\u00fcvenebilir. Schistosomiasis geli\u015fiminin, \u00f6zellikle G\u00fcneydo\u011fu Asya \u00fclkelerinde (\u00f6rne\u011fin, Tayland ve Vietnam) \u00e7i\u011f bal\u0131k yeme al\u0131\u015fkanl\u0131\u011f\u0131 ile ba\u011flant\u0131l\u0131 oldu\u011fu bilinmektedir. Son \u00e7al\u0131\u015fmalar, ilac\u0131n tekrar tekrar uyguland\u0131\u011f\u0131 hastalarda, tedavi edilmeyen ki\u015filere k\u0131yasla CCA geli\u015ftirme olas\u0131l\u0131\u011f\u0131n\u0131n daha y\u00fcksek oldu\u011funu bildirmi\u015ftir [83]. Bununla birlikte, tekrarlayan parazit enfeksiyonunun CCA geli\u015fimi i\u00e7in ana risk fakt\u00f6r\u00fc oldu\u011fu d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fcld\u00fc\u011f\u00fcnden, prazikuantel kolanjiokarsinogenez i\u00e7in do\u011frudan bir nedensel ajan olarak d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclmemelidir.<\/p>\n\n\n\n

Pirvinyum<\/h3>\n\n\n\n

Pirvinyum, hem hayvanlarda hem de insanlarda k\u0131l kurdu enfeksiyonlar\u0131n\u0131 tedavi etmek i\u00e7in yayg\u0131n olarak kullan\u0131l\u0131r. Birka\u00e7 pirvinyum t\u00fcrevi \u00fcretilmi\u015ftir ve bunlar\u0131n aras\u0131nda, tuz pirvinyum pamoat (PP)’nin kanser h\u00fccrelerine kar\u015f\u0131 \u00f6zellikle etkili oldu\u011fu g\u00f6r\u00fclm\u00fc\u015ft\u00fcr.<\/p>\n\n\n\n

2004 y\u0131l\u0131na kadar uzanan ilk \u00e7al\u0131\u015fmalar, PP’nin (0,1 ve 1 \u03bcg\/mL), glukoz yoksunlu\u011fu alt\u0131nda k\u00fclt\u00fcrlenen insan pankreas t\u00fcm\u00f6r\u00fc h\u00fccre dizisi PANC-1 i\u00e7in normal ortamda de\u011fil, a\u015f\u0131r\u0131 derecede toksik oldu\u011funu bulmu\u015ftur. Bu etki, glikoz a\u00e7l\u0131\u011f\u0131 gibi \u00e7e\u015fitli streslere yan\u0131t olarak tetiklenen hayatta kalma yanl\u0131s\u0131 bir mekanizma olan Akt fosforilasyonunun inhibisyonu ile ili\u015fkilendirildi. PP’nin anti-t\u00fcm\u00f6r aktivitesi, bir hipovask\u00fcler pankreas kanseri modelinde in vivo olarak do\u011fruland\u0131, burada ba\u011f\u0131\u015f\u0131kl\u0131\u011f\u0131 bask\u0131lanm\u0131\u015f fareler, PANC1 h\u00fccreleri ile ksenograftland\u0131. PP’nin (100 ve 200 \u03bcg) oral uygulamalar\u0131, t\u00fcm\u00f6r b\u00fcy\u00fcmesini azaltt\u0131 ve Akt fosforilasyonunu inhibe etti, ancak baz\u0131 t\u00fcm\u00f6r h\u00fccreleri hayatta kald\u0131, muhtemelen PP’nin toksik etkisini esas olarak glikoz a\u00e7l\u0131\u011f\u0131 s\u0131ras\u0131nda g\u00f6stermesi nedeniyle. Bir sonraki makalede, Yu ve ark. yukar\u0131da bahsedilen etkilerin alt\u0131nda yatan olas\u0131 mekanizmalara \u0131\u015f\u0131k tutmaktad\u0131r [54]. Yazarlar, PP’nin (0,1 ve 0,3 \u03bcM), glikoz yoksunlu\u011fu taraf\u0131ndan ind\u00fcklenen katlanmam\u0131\u015f protein yan\u0131t\u0131nda (UPR) yer alan iki anahtar molek\u00fcler \u015faperon olan GRP78 ve GRP94’\u00fcn transkripsiyonel aktivasyonunu s\u0131n\u0131rlad\u0131\u011f\u0131na dair kan\u0131t sa\u011flad\u0131 [54]. XBP-1 ve ATF4 gibi glikoz a\u00e7l\u0131\u011f\u0131n\u0131n neden oldu\u011fu di\u011fer UPR yolaklar\u0131 da PP taraf\u0131ndan bast\u0131r\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r. \u00d6zellikle, ektopik GRP78 ekspresyonu, h\u00fccreleri glikoz a\u00e7l\u0131\u011f\u0131 alt\u0131nda PP’nin neden oldu\u011fu h\u00fccre \u00f6l\u00fcm\u00fcnden k\u0131smen korumu\u015ftur [54]. HCT-116 veya pankreas kanseri h\u00fccre dizisi AsPC-1 ile nakledilen \u00e7\u0131plak farelerde ksenograft deneyleri, monoterapi olarak PP i\u00e7in (oral gavaj yoluyla 10 mg\/kg ve intraperitoneal olarak 0.5 mg\/kg uygulanan) olduk\u00e7a marjinal genel anti-t\u00fcm\u00f6r aktivitesi g\u00f6sterdi. . Bununla birlikte, t\u00fcm\u00f6r b\u00fcy\u00fcmesini azaltmada PP etkinli\u011fi, doksorubisin ile kombinasyon tedavisi ile belirgin \u015fekilde artt\u0131r\u0131ld\u0131. Sindirim sistemi ila\u00e7lar\u0131 aras\u0131nda yeri alan ba\u015fka bir ila\u00e7 bile\u015fenidir.<\/p>\n\n\n\n

Piperazin<\/h3>\n\n\n\n

Piperazin ilk olarak 1950’lerde bir antelmintik olarak kullan\u0131ld\u0131 ve hala \u00e7ocuklarda solucan enfeksiyonlar\u0131n\u0131n tedavisi i\u00e7in re\u00e7etesiz sat\u0131lan ila\u00e7lar\u0131n aktif bile\u015fenidir. Piperazin, kas membran\u0131 GABA resept\u00f6rlerine do\u011frudan ve se\u00e7ici olarak ba\u011flan\u0131r ve muhtemelen sinir u\u00e7lar\u0131n\u0131n hiperpolarizasyonuna neden olarak solucan\u0131n fel\u00e7 olmas\u0131na neden olur. Piperazinin anti-kanser etkilerini bildiren ilk \u00e7al\u0131\u015fma, McNair ve meslekta\u015flar\u0131n\u0131n piperazin t\u00fcrevlerinin bir etkisini tan\u0131mlad\u0131klar\u0131 1963 y\u0131l\u0131na dayanmaktad\u0131r: Walker 256 karsinosarkom h\u00fccreleri ile a\u015f\u0131lanm\u0131\u015f s\u0131\u00e7anlarda t\u00fcm\u00f6r b\u00fcy\u00fcmesinin \u00f6nlenmesi. Son kan\u0131tlar, piperazin ve t\u00fcrevlerinin kanser h\u00fccreleri \u00fczerinde \u00f6nemli anti-neoplastik aktivite g\u00f6sterme kabiliyetini do\u011frulam\u0131\u015ft\u0131r. \u00d6rne\u011fin, piperazin t\u00fcrevi AK301 (5 uM’de kullan\u0131l\u0131r), CRC h\u00fccre hatlar\u0131 (yani HT-29 ve HCT-116) \u00fczerinde test edildi; t\u00fcb\u00fclin polimerizasyonunu dramatik olarak bozdu ve mitotik arresti ind\u00fckledi. Buna paralel olarak, AK301, t\u00fcm\u00f6r nekroz fakt\u00f6r\u00fc (TNF) resept\u00f6r\u00fc 1’in ekspresyonunu artt\u0131rd\u0131, b\u00f6ylece kanser h\u00fccrelerini TNF-a taraf\u0131ndan apoptotik h\u00fccre \u00f6l\u00fcm\u00fcne daha duyarl\u0131 hale getirdi. BK10007S olarak adland\u0131r\u0131lan ba\u015fka bir piperazin t\u00fcrevinin, HCC h\u00fccre hatlar\u0131 \u00fczerinde anti-kanser etkileri g\u00f6sterdi\u011fi rapor edilmi\u015ftir. BK10007S (0, 3, 7 ve 8.5 uM), siklin D1 ekspresyonunun azalmas\u0131 \u00fczerine HepG2 ve SK-Hep1 h\u00fccre proliferasyonunu bloke etti. Ayr\u0131ca, BK10007S (7 ve 8.5 \u03bcM), kaspaz-3 ve PARP-1 protein b\u00f6l\u00fcnmesini te\u015fvik ederek ve AKT ve ERK kinazlar\u0131n fosforilasyonunu ve survivin ve CUGBP1 proteinlerinin ekspresyonunu azaltarak apoptotik h\u00fccre \u00f6l\u00fcm\u00fcn\u00fc ind\u00fcklemi\u015ftir. Toplu olarak, bu t\u00fcr sonu\u00e7lar piperazin t\u00fcrevlerinin potansiyel olarak CRC ve HCC’den etkilenen hastalarda anti-kanser ajanlar\u0131 olarak kullan\u0131labilece\u011fini d\u00fc\u015f\u00fcnd\u00fcrmektedir.<\/p>\n\n\n\n

T\u00fcm bu sindirim sistemi ila\u00e7lar\u0131 belirli fonksiyonel gruplar baz\u0131nda incelenmi\u015f olup, farkl\u0131 fonksiyonel gruplar\u0131 da bir arada i\u00e7erme \u00f6zelli\u011fine sahip olabilir. Sindirim sistemi ila\u00e7lar\u0131 di\u011fer ila\u00e7 s\u0131n\u0131flar\u0131nda oldu\u011fu gibi olduk\u00e7a geni\u015f bir yelpazeye yay\u0131lmaktad\u0131r. Bu \u00e7er\u00e7evede de\u011ferlendirildi\u011finde ila\u00e7 ke\u015fif \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131 ve sindirim sistemi ila\u00e7lar\u0131 yelpazesi geni\u015f alanlara yay\u0131lmaktad\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

Kaynak: https:\/\/doi.org\/10.3390\/ijms21144957<\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Sindirim sistemi ila\u00e7lar\u0131 \u00f6nemli sindirim sistemi hastal\u0131lar\u0131n\u0131n tedavisinde ve kanser […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":8089,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[122],"tags":[354,110,104,92,125,143,106,9,294,105,355,353],"class_list":["post-8091","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-molekul","tag-bagirsak","tag-biyokimya","tag-enzim-inhibisyonu","tag-enzimler","tag-ilac","tag-ilac-gelistirme","tag-ilac-kesfi","tag-ilac-tasarimi","tag-ilac-yeniden-konumandirma","tag-molekuler-docking","tag-sindirim","tag-sindirim-sistemi-ilaclari"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/8091","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=8091"}],"version-history":[{"count":5,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/8091\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":8097,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/8091\/revisions\/8097"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/media\/8089"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=8091"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=8091"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.ortaakarsu.net\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=8091"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}