Bu videoda, PDB ID 9H8D kristal yapısına dayanan bir protein-ligand kompleksinin moleküler dinamik (MD) simülasyonunu sunuyoruz. Bu yapı, bir pirazin karboksamid inhibitörü (bileşik 6 olarak bilinir) ile kompleks halinde T165E/S171E mutasyonuna sahip Hematopoietik Progenitör Kinaz 1’i (HPK1) içerir. Simülasyon, bu seçici HPK1 inhibitörünün kinazın aktif bölgesi içindeki temel protein-ligand etkileşimlerini sergileyerek ligandın ATP bağlama cebine nasıl bağlandığını ve zaman içinde nasıl stabilize kaldığını ortaya koymaktadır.

HPK1, T hücre reseptör sinyalinin negatif düzenleyicisi olarak görev yapan bir serin/treonin kinazdır ve immüno-onkolojide önemli bir hedeftir. Bununla birlikte, seçici olmayan HPK1 inhibitörleri, T hücresi aktivasyonunda yer alan diğer kinazları etkileyerek HPK1 inhibisyonunun yararlı etkilerini köreltebilir. Bu nedenle, seçici inhibitörlerin geliştirilmesi, hedef dışı etkiler olmadan T hücresi yanıtlarını artırmak için ilaç keşfinde çok önemlidir.

Son araştırmalar (J. Med. Chem. 2025), güçlü HPK1 inhibitörleri olarak bir dizi pirazin karboksamid türevini rapor etmiştir. Bilim insanları, yapı tabanlı ilaç tasarımını kullanarak bu molekülleri optimize ederek oldukça seçici bir HPK1 inhibitörü olan AZ3246’yı (bileşik 24 olarak da anılır) oluşturdu. Bu optimize edilmiş inhibitör, ilgili kinazları inhibe etmeden T hücrelerinde güçlü IL-2 salgılanmasına neden oldu (EC₅₀ ≈ 90 nM) ve preklinik modellerde antitümör aktivite ile birlikte uygun farmakokinetik gösterdi. Bu bulgular, HPK1’i seçici bileşiklerle hedeflemenin terapötik potansiyelinin altını çizmektedir.

Simülasyonumuzda, inhibitörün (aynı seriden bileşik 6) HPK1’in aktif bölgesine kararlı bir şekilde bağlandığı gözlemlenmiştir. Yörünge boyunca simülasyon, bağlanmanın birkaç önemli yönünü ortaya koymaktadır:

Hidrojen bağları: İnhibitör, kilit aktif bölge kalıntılarıyla (kinaz menteşe bölgesindeki kalıntılar gibi) kararlı hidrojen bağları oluşturarak bağlanma bölgesine kilitlenmesine yardımcı olur.

Hidrofobik etkileşimler: Ligandın hidrofobik ve aromatik grupları HPK1’in ATP bağlama cebine yerleşerek molekülü sabitleyen güçlü polar olmayan etkileşimleri korur.

Kararlı bağlanma: Ligand, simülasyon süresi boyunca minimum yer değiştirme ile tutarlı bir şekilde bağlı kalır, bu da kararlı bir protein-ligand kompleksine işaret eder.

Protein esnekliği: Proteinin bağlanma cebindeki ince kaymalar (örneğin, esnek döngülerdeki hareket) gözlemlenir ve statik bir kristal yapının yakalayamayacağı konformasyonel değişiklikleri vurgular.

Bu tür MD simülasyon içgörüleri, kompleksin gerçekçi, çözülmüş bir ortamda nasıl davrandığını gösterir ve statik X-ışını yapısının ötesinde inhibitörün bağlanma dinamiklerinin daha eksiksiz bir resmini sağlar. Bu video, modern ilaç keşfinde hesaplamalı kimya ve moleküler modellemenin rolünü örneklemektedir. Araştırmacılar ve öğrenciler, moleküler dinamikleri görselleştirerek bir kinaz inhibitörünün etkileşim mekaniğini daha iyi anlayabilir ve in silico tekniklerinin yapı tabanlı ilaç tasarımını nasıl desteklediğini görebilirler. Protein-ligand etkileşimleri, kinaz inhibitörleri veya ilaç geliştirmede MD simülasyonlarının uygulanması ile ilgileniyorsanız, bu ayrıntılı simülasyon HPK1 inhibitörü bağlanma sürecine ilişkin değerli bilgiler sunmaktadır.