Retrovirüs, HIV vürüsünü de içerisinde barındıran bir virüs ailesidir. Raltagravir gibi etken maddeler ise bu virüs ailesine karşı etkilidir. Antiretroviral olarak raltegravir HIV virüsüne karşı kullanılan bir ilaçtır. HIV virüsüne, reseptöre bağlandığı zamandan hücre içerisindeki işlevlerine kadar pek çok aşamada ilaç müdahalesi yapılabilir. Bu ilaç müdahaleleri ile ilgili bir video aşağıda bulunmaktadır.

HIV virüsü CD4 reseptörü ve CCR5 co-reseptörü vasıtasıyla hücreye tutunmakta. Maravirok adlı ilaç bu aşamada etki ederken, Zidovudin adlı ilaç ise reverse transkriptaz inhibitörleri olarak virüs hücre içine girdikten sonra etki eder. Raltegravir ile integraz inhibitörü olarak çalışmaktadır. Yani maravirok ve zidovudin ilaçlarının etki ettiği aşamalardan daha sonraki bir aşamada etki etme söz konusudur. Bundan sonraki aşamada ise proteaz inhibisyonu gelmektedir. Bunun içinse COVİD-19’un proteaz enzimi üzerinde de etkili olduğu düşünülen lopinavir kullanılmaktadır. Ayrıca favicovir kullanılarak RNA polimeraz enziminin inhibisyonun anlatıldığı Favicovir – Covid-19’a Karşı Milli İlaç adlı yazımızı okumanız COVID-19 ile nasıl mücadele edildiği ile ilgili bilgi sağlayacaktır.

Raltegravir tek başına kullanılan bir ilaç değildir. Pek çok ilaç ile birlikte kullanılır ve bu şekilde virüsün yayılmasının önlenmesine veya daha çok geciktirilmesine çalışılır. Raltegravir kullanımında ana amaç virüsün DNA’sını kopyalamasını engellemektir. Virüsün çabuk değişim geçirmesi ve hızlı uyum sağlaması ilaç tedavisindeki en büyük zorluklardan biridir. Raltegravir protein yapıyla iyi uyum sağlamasına rağmen tam tedavi edici özelliği olmayan bir ilaçtır. HIV şuan için tamamen tedavi edilmesi mümkün olmayan bir hastalıktır.

İntegraz Enzimi Nedir? Raltegravir ile İlişkisi

HIV, reverse transkriptaz aşamasından sonra viral bir DNA oluşturur. İntegraz enzimi ise bu aşamadan sonra konak hücrenin genomik DNA’sına özgün bir şekilde ve aynı zamanda etkin bir şekilde yapışmasını katalize eden viral enzimdir. Enzimler biyokimyasal katalizörler olarak pek çok yerde görev yapmakta ve reaksiyonları hızlandırmaktadır. Eğer bu enzimler inhibe edilirse reaksiyon çok çok yavaş gerçekleşir. Raltagravir de işte tam olarak bunu yapmaktadır. Enzimlerin biyokimyasal katalizörler olarak nasıl çalıştığına daha yakından bakmak için Biyokimyasal Katalizörler, Enzimlerle Çalışmak adlı yazımı okuyabilirsiniz.

Molekülü Tanıyalım

İlaç FDA’nın 2009 yılında genişletilmiş onayıyla HIV hastalarında yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır. Daha öncesinde 2007 yılında sınırlı sayıda kullanım mevcuttu. İntegraz inhibitörleri yeni bir ilaç sınıfıdır. Raltegravir de bu sınıftaki ilk ilaçtır.

Raltegravir molekülünün yapısı.
Raltegravir molekülünün yapısı.

Molekülde pek çok fonksiyonel grup bulunmakta. Bunlar içerisinde karbonil grupları protein yapı ile en çok etkileşen yapılar. Flor bağlı bulunan aromatik halka ise DNA ile etkileşen kısım. Raltegravir‘in protein ve DNA ile olan etkileşimne üç boyutlu olarak baktığımızda molekülün son protein yapıya son derece iyi “oturduğu” görülüyor. Protein yapının her kıvrımına uyumlu olarak tasarlanmış.

Prototype Foamy Virus (PFV) ve Raltegravir Kompleksinin Yapısı. (PDB: 3OYA)
DOI: 10.2210/pdb3OYA/pdb

Kompleks Yapıyı İncelemek

Raltegravir molekülü protein yapıdaki magnezyum atomları ile kuvvetli etkileşim içerisindedir. Magnezyum atomları ile etkileşim oktahedral geometride bir yapı oluşturur. +2 yüklü magnezyum atomu ile etkileşim içerisinde çözücü(yani su) molekülleri de bulunmaktadır. Hem protein yapı, hem çözücü hem de Raltegravir molekülünün etkileşimi sonucunda viral enzimin inhibisyonu gerçekleşir. Metal koordinasyonu en güçlü etkileşim türlerinden biri olduğu için 1.86 Angstrom uzunluğundaki metal ve karbonil oksijeni arasındaki bağı oldukça kısadır. Bu da ilaç molekülünün oldukça kuvvetli bir şekilde protein yapı içerisindeki +2 yüklü magnezyum atomlarına tutunduğunu göstermektedir. Aşağıdaki görselde görünmeyen ancak oldukça benzer etkileşimler sergileyen bir magnezyum atomu daha bulunmaktadır. Mor ile gösterilen kesikli çizgiler metal ile diğer atomlar arasındaki bağları ifade etmekte. Kesikli çizgilerin üzerindeki sayılar ise bağ uzunluğunun angstrom cinsinden ölçümüdür.

Oktahedral koordinasyon yapısındaki bağların ve bağ uzunluklarının görüntüsü.

Raltegravir molekülünün karbonil oksijenleri ve hidroksil grubunun oksijeni +2 yüklü magnezyum atomları ile etkileşim yapan bölgedir. Molekülün bir diğer ucu ise kıvrılarak DA ve DC ile etkileşime girmektedir.

Raltegravir molekülünün protein yapıya ve DN'ya bağlanma modlarının iki boyutlu görüntüsü.
Raltegravir molekülünün protein yapıya ve DNA’ya bağlanma modlarının iki boyutlu görüntüsü.

Yukarıdaki görsel yapısı X-ışını ile aydınlatılmış Raltegravir –  Prototype Foamy Virus (PFV) kompleksinin iki boyutlu görünümünü ve bağlanma modlarını göstermektedir. Yapıda üç adet pi-pi etkileşimi, iki adet hidrojen bağı ve metal koordinasyonu bulunmaktadır. İntegraz inhibitörü sınıfının ilk temsilcisi olan bu ilaç, diğer ilaçların ilk piyasaya sürüldüğü tarihlerle kıyaslarsak yeni bir ilaçtır. Bunun yanında bir ilacın teorik hesaplamaları yapılırken, bir kenetleme hesaplaması söz konusuysa, kenetleme uygulamasından sonra moleküler dinamik çalışmaları da yapılar. Ligandın etkili olma kapasitesi teorik olarak değerlendirilir. Bu konuda daha ayrınlı bilgi için Moleküler Dinamik Simülasyonları adlı yazıyı okuyabilirsiniz. Bu reltegravir molekülünün etki mekanizmasının anlaşılmasında faydalı olacaktır.

(Visited 83 times, 1 visits today)
Etiketler: , , , , , , , , , , , Last modified: 5 Ekim 2020
Close
%d blogcu bunu beğendi: