Penisilin kullanıma sunulduğundan beri, Amoksisilin Beta Laktamaz İnhibitörleri tercih edilen antimikrobiyal ajanlar olmuştur. Ne yazık ki, bu hayat kurtaran antibiyotiklerin etkinliği, bakteriyel β-laktamazlar tarafından önemli ölçüde tehdit altındadır. β-laktamazlar artık penisilinlere, geniş spektrumlu sefalosporinlere, monobaktamlara ve karbapenemlere karşı dirençten sorumludur. β-laktamaz aracılı direncin üstesinden gelmek için Amoksisilin Beta Laktamaz İnhibitörleri (klavulanat, sulbaktam ve tazobaktam) klinik uygulamaya girmiştir. Bu inhibitörler, ciddi Enterobacteriaceae ve penisiline dirençli stafilokok enfeksiyonlarının tedavisinde partnerleri olan β-laktamlarının (amoksisilin, ampisilin, piperasilin ve tikarsilin) etkinliğini büyük ölçüde artırır. Bununla birlikte, aşırı antibiyotik kullanımından kaynaklanan seçici baskı, β-laktam-β-laktamaz inhibitör kombinasyonlarına direncin ortaya çıkmasını hızlandırdı. Ayrıca, inhibisyona dirençli diğer sınıflardan klinik olarak ilgili Amoksisilin Beta Laktamaz İnhibitörleri hızla artmaktadır. β-laktamların aktivitesini eski haline getirebilecek etkili inhibitörlere acil ihtiyaç vardır.
Antibiyotiklerin geliştirilmesi, modern tıptaki en önemli ilerlemelerden biri olmaya devam etmektedir. Antibiyotikler sayısız hayat kurtardı ve bakteriyel enfeksiyonlar için tedavinin temel dayanağı olmaya devam ediyor. İlk β-laktam olan penisilin G‘nin (benzilpenisilin) klinik başarısı, ek türevlerin araştırılmasını ve geliştirilmesini teşvik etti. Bu arayış, günümüzde klinik kullanımda olan Amoksisilin Beta Laktamaz İnhibitörleri ortaya çıkmasına neden olmuştur(penisilinler, dar ve geniş spektrumlu sefalosporinler, monobaktamlar ve karbapenemler). Bu antibiyotik sınıflarının ortak yapısal özelliği, oldukça reaktif dört üyeli β-laktam halkasıdır.
Ne yazık ki, β-laktam antibiyotiklere β-laktamaz aracılı direnç, bu hayat kurtaran ilaçlar için önemli bir klinik tehdit olarak ortaya çıktı. Bu zorluğa yanıt olarak, β-laktam antibiyotiklerin faydasını korumak için iki strateji geliştirildi: (i) Amoksisilin Beta Laktamaz İnhibitörleri tarafından sağlanan bakteriyel enzimatik inaktivasyondan kaçabilen β-laktam antibiyotikleri keşfetmek veya tasarlamak veya (ii) β-laktam antibiyotiklerini inhibe etmek -laktamazlar, böylece partner β-laktam, β-laktam antibiyotiklerin hedefi olan penisilin bağlayıcı proteinlere(PBP’ler) ulaşabilir.
Amoksisilin Beta Laktamaz İnhibitörleri Etki Mekanizması
β-laktam antibiyotikler bakterisidal etkilerini hücre duvarı sentezinde yer alan enzimleri inhibe ederek gösterirler. Bakteri hücre duvarının bütünlüğü, hipertonik ve düşmanca bir ortamda hücre şeklini korumak için gereklidir. Ozmotik stabilite, değişen N-asetilmuramik asit (NAM) ve N-asetilglukozamin (NAG) birimlerinden oluşan sert bir hücre duvarı tarafından korunur. Bu glikozidik birimler, transglikosidazlar ile bağlanır. Her NAM birimine bir pentapeptit eklenir ve iki d-alanin-d-alanin NAM pentapeptitinin çapraz bağlanması, transpeptidazlar olarak işlev gören PBP’ler tarafından katalize edilir . Bitişik glikan ipliklerinin bu çapraz bağlanması, hücre duvarının sertliğini verir.
β-laktam halkası, NAM pentapeptitinin d-alanin-d-alaninine sterik olarak benzerdir ve PBP’ler “yanlışlıkla” β-laktamı hücre duvarı sentezi sırasında bir “yapı taşı” olarak kullanır. Bu, enzimi daha fazla transpeptidasyon reaksiyonlarını katalize edemez hale getiren PBP’nin asilasyonu ile sonuçlanır. Hücre duvarı sentezi durma noktasına gelinceye kadar, yapısal peptidoglikan otolizi devam eder. Murein sacculus’un parçalanması, hücre duvarı uzlaşmasına ve artan geçirgenliğe yol açar. Bu nedenle, β-laktam aracılı transpeptidasyonun inhibisyonu, penisilinin bakterisidal etkilerinin spesifik detayları hala çözülmemiş olmasına rağmen hücre lizisine neden olur.
Kısaca açıklamak gerekirse amoksisilin beta laktamaz inhibitörleri insana zararlı ve hastalık yapıcı bakterilerdeki hücre duvarını sentezleyen enzimleri engelleyerek bakterinin hücre duvarının parçalanmasını sağlar. Hücre duvarı parçalanan bakteri organellerini bir arada tutamaz. Bu da çok açık bir şekilde bakterinin hayat döngüsünün son bulması anlamına gelir. Enzimlerin inhibe edilmesi ile ilgili daha fazla bilgi almak için Enzim İnhibitörü ve İnhibisyon Çeşitleri adlı yazıyı okuya bilirsiniz. Ayrıca asetilkolinesteraz inhibitörlerinin nasıl çalıştığı ile ilgili yazımızda bir enzimin inhibitör bir ligand tarafından nasıl engellendiği ayrıntılı olarak açıklanmaktadır, bu yazıya ulaşmak için Asetilkolinesteraz İnhibitörleri ve Genel Özellikler yazısını okuyabilirsiniz.
Bakteriyel Direnç
Bakterilerin β-laktam antibiyotiklerin üstesinden gelebileceği dört temel mekanizma vardır.
- β-laktamaz enzimlerinin üretimi, Gram-negatif bakterilerde en yaygın ve önemli direnç mekanizmasıdır ve bu derlemenin odak noktası olacaktır.
- PBP’lerin aktif bölgesindeki değişiklikler, beta laktam antibiyotiklere olan afiniteyi azaltabilir ve daha sonra, PBP2x of Streptococcus pneumoniae’de görülenler gibi, bu ajanlara direnci artırabilir. Diğer organizmalardan alınan DNA ile doğal dönüşüm ve rekombinasyon yoluyla, Neisseria spp. ve Streptococcus spp. yüksek dirençli, düşük afiniteli PBP’ler edinmiştir. İlgili bir şekilde, Streptococcus sanguis, Streptococcus oralis ve Streptococcus mitis’te penisilin direnci, bir PBP2b geninin Streptococcus pneumoniae’den yatay transferinden gelişmiştir. Staphylococcus spp.’de metisilin direnci. aynı zamanda önemli bir klinik zorluktur. Bu direncin birçok nedeni olmakla birlikte, β-laktam direnç fenotipi, PBP2a (ayrıca PBP2′ olarak da adlandırılır) üreten mecA geninin edinilmesiyle de verilir. PBP2a, yüksek konsantrasyonda penisilin ve sefalosporin varlığında yeni hücre duvarı oluşturabilir.
- Dış zar proteinlerinin (OMP’ler) azalmış ekspresyonu, başka bir direnç mekanizmasıdır. İç plazma zarındaki PBP’lere erişmek için, Beta laktamlar, Gram-negatif bakteri hücre duvarlarının dış zarındaki porin kanallarından ya yayılmalı ya da doğrudan geçmelidir. Bazı Enterobacteriaceae (örn. Enterobacter spp., Klebsiella pneumoniae ve Escherichia coli), bu OMP’lerin kaybına bağlı olarak karbapenemlere direnç gösterir; OprD kaybı, fermente edici olmayan Pseudomonas aeruginosa’da imipenem direnci ve meropeneme duyarlılığın azalması ile ilişkilidir. İmipenem ve meropeneme direnç, aynı zamanda, çoklu ilaca dirençli Acinetobacter baumannii’nin klinik izolatlarında CarO OMP kaybı ile ilişkilendirilmiştir. Porin kodlayan genlerdeki nokta mutasyonları veya ekleme dizileri, azaltılmış fonksiyona sahip proteinler üretebilir ve dolayısıyla β-laktamlara karşı daha düşük geçirgenliğe sahip olabilir. Unutulmamalıdır ki, porin proteinlerinin bozulması, direnç fenotipini üretmek için her zaman tek başına yeterli değildir ve tipik olarak bu mekanizma, beta laktamaz ekspresyonu ile kombinasyon halinde bulunur.
- Edinilmiş veya içsel direnç fenotipinin bir parçası olarak akış pompaları, periplazmadan çevreleyen ortama çok çeşitli substratları ihraç etme yeteneğine sahiptir. Bu pompalar, başta P. aeruginosa ve Acinetobacter spp. olmak üzere birçok Gram negatif patojende çoklu ilaç direncinin önemli bir belirleyicisidir. P. aeruginosa’da, organizmanın düşük dış membran geçirgenliği ile birlikte MexA-MexB-OprD sisteminin yukarı regülasyonu, penisilinler ve sefalosporinlerin yanı sıra kinolonlar, tetrasiklin ve kloramfenikol duyarlılığının azalmasına katkıda bulunabilir. Örnek vermek gerekirse, karbenisilin MIC’de 32 μg/ml’den 1.028 μg/ml’ye bir artış, bu akış pompasının aşırı üretimi ile ilişkilidir. Ek olarak, yukarı doğru düzenlenmiş bir akış pompası (örneğin, AdeABC, A. baumannii’de bir RND tipi akış pompası) katalitik olarak zayıf bir β-laktamaz tarafından verilen karbapenem direncini artırabilir.
Kaynak: DOI: https://doi.org/10.1128/CMR.00037-09
Bir penisin türevi olan Amoksisilin-Klavulanik Asit hakkında daha fazla bilgi edinebilirsiniz.
