Protein parçalayıcıları hakkında konuşmadan önce belli başlı tanımları yapmak yrinde olacaktır. Hedeflenen protein parçalayıcıları(parçalanması veya bozunması)(TPD), geleneksel küçük moleküllerle hedeflenmesi zor olan proteinleri terapötik olarak modüle etme potansiyeli nedeniyle büyük ilgi görmektedir. Bazıları, aktif bölgeleri küçük moleküllerle köprülenmesi zor olan geniş, sığ cepler olduğu için inatçı olmuştur; diğerleri, küçük bir molekülün bağlanması için birkaç yer sunan “pürüzsüz” yüzeylere sahiptir. Bu hedeflerin birçoğu kanser ve diğer hastalıklarda kilit rollere sahiptir ve bu nedenle küçük molekül inhibitörlerine karşı direnç göstermelerine rağmen büyük terapötik ilgiyi korumuştur.
Bu tür proteinlerin TPD yoluyla modüle edilmesini sağlayabilen büyük bir molekül sınıfı, proteoliz hedefli kimera (PROTAC) protein parçalayıcıları(bozundurucuları) olarak bilinir. Bunlar, bir bağlayıcı tarafından birleştirilen iki liganddan oluşan heterobifonksiyonel küçük moleküllerdir: bir ligand, ilgilenilen bir proteini (POI) alır ve bağlarken, diğeri bir E3 ubikuitin ligazını alır ve bağlar. POI ve ligazın PROTAC tarafından eşzamanlı bağlanması, POI’nin her yerde bulunmasına ve ardından ubikuitin-proteazom sistemi (UPS) tarafından bozulmasına neden olur, ardından proteoliz hedefli kimera (PROTAC) protein parçalayıcıları, POI’nin başka bir kopyasını hedeflemek için geri dönüştürülür (Şekil 1). Proteoliz hedefli kimera (PROTAC) protein parçalayıcıları POI ile bire bir ilişkisi olan ve farmakolojisi stokiyometri ve genellikle etkileşimler tarafından yönlendirilen klasik inhibitörlerden ayıran şey, bu katalitik tip etki mekanizması (MoA) ve olaya dayalı farmakolojidir. katalitik bir site.
Ayrıca birkaç başka hedeflenmiş protein indirgeyici türü de vardır. Talidomid ve analoglarının indirgeyici moleküller olarak işlev gördüğü tesadüfi keşfine dayanan moleküler yapıştırıcılar, bir başka önemli terapötik sınıf oluşturur. PROTAC molekülleri gibi heterobifonksiyonel olmamasına rağmen, moleküler yapıştırıcılar, bir ligaz ve potansiyel bir substrat arasındaki bir protein-protein etkileşimini (PPI) artırarak bir POI’nin her yerde bulunmasını teşvik eder.
İlk küçük moleküllü Proteoliz hedefli kimera (PROTAC) protein parçalayıcıları literatürde bildirilmesinden bu yana geçen 20 yıl içinde, teknoloji akademiden, birkaç biyoteknoloji ve ilaç şirketinin klinik öncesi ve erken klinik gelişim programlarını ifşa ettiği endüstriye taşındı. 2019’da ilk PROTAC molekülleri klinik testlere girdi; 2020’de bu denemeler, iki köklü kanser hedefine karşı modalite için ilk klinik kavram kanıtını sağladı: bunlar östrojen reseptörü (ER) ve androjen reseptörü (AR)’idi. Eldeki bu başarı ile, TPD alanı artık ‘sağlam olmayan‘ hedefler ve diğer zor protein hedefi sınıfları ile mücadele etmeye hazır. İlaç geliştirme konularından bir diğeri olan İlaç Yeniden Konumlandırma yazısını okuyarak daha fazla bilgiye sahip olabilirsiniz.
Kaynak:Békés, M., Langley, D.R. & Crews, C.M. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat Rev Drug Discov (2022). https://doi.org/10.1038/s41573-021-00371-6
