İnsanlarda, hipotalamik-hipofiz-gonadal (HPG) ekseni üreme ve cinsel özelliklerin ifadesi için kritik öneme sahiptir. HPG ekseninin merkezi düzenleyicisi, memeli hipotalamus nöronları tarafından üretilen bir dekapeptit nörohormonu olan gonadotropin salgılatıcı hormondur (GnRH). GnRH peptidi, heterotrimerik Gq protein yolu yoluyla GnRH reseptörünü aktive edebilir. Bu da üreme hormonu salınımını başlatır ve gonadotropinleri serbest bırakır: folikül uyarıcı hormon ve lüteinize edici hormon.
Gonadotropin salgılatıcı hormon nabız paternindeki değişiklik, üreme bozuklukları ile ilişkili hem fizyolojik hem de patolojik koşullarda gözlenir. İnsanlarda Gonadotropin salgılatıcı hormon peptidinin GnRH-I ve GnRH-II olmak üzere iki izoformu vardır ve etkileri rodopsin G protein-bağlı reseptöre (GPCR) ait olan klasik GnRH1 reseptörünün (GnRH1R)aktivasyonu ile ortaya çıkar. GnRH1R öncelikle hipofiz gonadotrop hücrelerinde eksprese edilir, ayrıca lenfositler ve meme, yumurtalık ve prostat hücrelerinde eksprese edilir ve infertilite, uterin fibroidler, endometrioz ve prostat kanseri gibi durumların tedavisi için umut verici bir terapötik hedef olarak ortaya çıkmıştır.
Son yıllarda, gonadotropin çeşitleri ve seks steroidlerinin salgılanmasını engelleyerek, gonadotrop hücrelerde karşılık gelen reseptörleri aşağı regüle eden ve duyarsızlaştıran klinik uygulamalar için birçok GnRH-analog agonisti geliştirilmiştir. Ayrıca GnRH1R sinyalini hemen bloke edebilen GnRH-analog antagonistleri sentezlenmiştir. Zayıf stabilite ve kısa yarı ömür dahil olmak üzere peptid ilaçlarla ilişkili problemler nedeniyle, GnRH1R üzerinde etkili olan oral olarak aktif küçük moleküllü ilaçlar oldukça arzu edilir ve bazıları üreme hormonu ile ilgili hastalıkları tedavi etmek için çeşitli kimyasal sınıflardan potansiyel yollar olarak ortaya çıkmıştır . İlk peptit olmayan GnRH1R antagonisti, Abbott Laboratories tarafından rapor edilmiştir. O zamandan beri, peptit olmayan antagonistlerin çeşitli yapı iskeleleri tasarlanmış ve farklı klinik deneme aşamalarına başarılı bir şekilde ilerletilmiştir. Örneğin, bir urasil türevi olan elagolix (NBI-56418), ABD’de Neurocrine Biosciences tarafından rapor edilmiş ve 2018 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi tarafından endometriozis ile ilişkili orta-şiddetli ağrının tedavisi için onaylanmıştır. İlaç ayrıca kadınlarda rahim fibroidlerinin ve erkeklerde prostat kanseri ve iyi huylu prostat hiperplazisinin tedavisi için geliştirilmektedir. Japonya’daki Takeda Şirketi, endometriozis, prostat kanseri ve rahim fibroidleri için denemelere giren sufugolix ve relugolix dahil olmak üzere bir dizi tienopiridin türevi geliştirdi. Özellikle, relugolix son zamanlarda Japonya’da uterus fibroidleri ile ilişkili semptomların tedavisi için pazarlanmak üzere onaylanmıştır. GnRH1R’nin biyokimyasal ve farmakolojik özelliklerini anlamada son zamanlarda kaydedilen ilerlemeye rağmen, GnRH1 reseptörünün ligandlarla etkileşiminin moleküler mekanizmalarının araştırılması hala deneysel bir yapı gerektirir.
Kaynak: DOI: 10.1038/s41467-020-19109-w
