DNA süper sargısının gevşemesi, topoizomeraz enzimlerinin önemli bir işlevidir. Nükleer DNA oldukça uzun bir polimerdir. Tek bir memeli genomu, yaklaşık 10-17 m3’lük bir hücre hacmine sıkıştırılan yaklaşık 2 metreye karşılık gelir. Hücresel DNA, bu nedenle, çok sayıda eğri DNA alanı (döngüler) ve bu DNA alanları arasında temas noktaları oluşturan yüksek oranda sıkıştırılmalıdır. Ayrıca, DNA metabolizması, transkripsiyon, replikasyon, rekombinasyon ve onarım için şablon görevi görmeleri için dubleksin iki zincirinin ayrılmasını gerektirir. Replikasyon ve transkripsiyon komplekslerinin boyutu ve kütlesi nedeniyle, bu tür komplekslerin DNA sarmalının etrafında serbestçe dönmemeleri akla yatkındır. Ek olarak, belirli bir replikasyon veya transkripsiyon kompleksini çevreleyen DNA bölgesinin sınırlı serbest dönüşü nedeniyle, DNA metabolizması tarafından DNA süper-sarılması üretilir. Bu nedenle, DNA, replikasyon veya transkripsiyon çatallarının üst akışında aşırı sarılmış (pozitif olarak süper-sarılmış) ve bu çatalların akış aşağısında (negatif olarak süper-sarılmış) olma eğilimindedir. Ayrıca, nükleozom oluşumu, DNA’yı histon oktamerinin etrafına sararak negatif aşırı sarmayı kısıtlar; bu, nükleozomun yan tarafında pozitif süper sarma oluşturma eğilimi gösterir. Bu tür bir süper-sarılma, DNA dupleksini sıkılaştırır ve topoizomerazlar tarafından gevşetilmesi gerekir. Memeli topoizomeraz 1, topoizomeraz 1mt, topoizomeraz 2α ve topoizomeraz 2β hem pozitif hem de negatif aşırı sarmayı gevşetebilir. Bu nedenle, topoizomeraz enzimleri, süper sarmallı kromatin bölgelerinde (özellikle transkripsiyon veya replikasyon kompleksleri ile birlikte) konsantre olma eğilimindedir.
DNA topoizomerazları, bölünme ara adımı (bölünme kompleksi olarak adlandırılır) sırasında topizomeraz I(TOP1) inhibitörlerine karşı özellikle hassastır. Genomdaki sıklıklarına rağmen, TOP1 bölünme kompleksleri (TOP1ccs) normalde o kadar geçicidir ki saptanamazlar, ancak kamptotesin ve farmasötik türevleri tarafından spesifik ve geri dönüşümlü olarak yakalananlar bu komplekslerdir. Yüksek düzeyde hücresel TOP1cc’lerin DNA modifikasyonları veya apoptoz nedeniyle birikebileceğini de belirtmek önemlidir. TOP1ccs’nin yeniden bağlanması, serbest DNA ucu (5′-hidroksil ucu) tarafından tirozil-DNA-fosfodiester bağının nükleofilik saldırısını gerektirdiğinden, 5′-hidroksil-DNA ucunun mükemmel olması çok önemlidir ve kesilebilir tirozil-fosfodiester bağı ile hizalanır. Herhangi bir yanlış hizalama, “dinlendirmeyi” yasaklar ve TOP1cc birikmesine yol açar. Bu nedenle, TOP1cc’ler, DNA’nın 5′-hidroksil ucunun yanlış hizalanması nedeniyle, DNA’nın 5′-hidroksil ucunun yanlış hizalanması nedeniyle baz uyumsuzlukları, baz oksidasyonu, bazik bölgeler, kanserojen eklentiler ve önceden var olan DNA kırılmalarının bölgelerinde birikir. Apoptotik TOP1cc’lerin oluşumu, çeşitli koşullarda ve staurosporin (her yerde bulunan bir apoptoz indükleyici), arsenik trioksit, tubulin ve TOP2 inhibitörleri ve FAS veya tümör nekroz faktörünün aktivasyonu dahil olmak üzere çeşitli apoptotik uyaranlara yanıt olarak belgelenmiştir. İlgili apoptozu indükleyen ligand (TRAIL) (O. Sordet ve Y.P., yayınlanmamış gözlemler). Apoptotik TOP1cc’ler, apoptoz sırasında gözlenen erken biyokimyasal değişiklikler arasındadır. En azından kısmen, apoptoz sırasında üretilen reaktif oksijen türleri tarafından üretilen oksidatif DNA modifikasyonlarından kaynaklanırlar. Kamptotesinler ve daha yeni topoizomeraz 1 inhibitörleri Kamptotesin ilk olarak Çin ağacının kabuğundan, Camptotheca acuminata’den izole edildi. ABD Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) tarafından ve aynı zamanda paklitaksel (Taxol) üzerinde çalışan aynı gruplar tarafından keşfedilmiş ve geliştirilmiştir. Kamptotesin karboksilat, 1970’lerin ortalarında klinik olarak test edildi ve antikanser aktivitesi gösterdi, ancak yan etkileri nedeniyle pazaran kaldırıldı. TOP1’in kamptotesinin hücresel hedefi olduğu keşfedildikten sonra, kamptotesinin suda çözünür türevleri – topotekan ve irinotekan (CPT-11 olarak da bilinir) – başarıyla geliştirildi.
Çevirinin yapıldığı kaynak: Pommier, Y. Topoisomerase I inhibitors: camptothecins and beyond. Nat Rev Cancer 6, 789–802 (2006). DOI: https://doi.org/10.1038/nrc1977
Topoizomeraz ve DNA hakkında daha fazla bilgi için: Raltegravir – İntegraz İnhibitörlerinin İlki, Kemoterapi Yan Etkileri adlı yazıları okuyabilirsiniz.
