Testosteron

Testosteron bir cinsiyet hormonudur. Temelde erkeklik özelliklerini bireyde karakterize eden hormon budur ve androjen hormonların biridir. Erkeklik özelliklerini geliştiren hormonlara androjen hormonlar denir. Başta testosteron olmak üzere cinsiyet hormonlarının hepsi(yani androjen hormonlar ve östrojen hormonlar) her iki cinsiyette de bulunmaktadır. Burada cinsiyeti ve ayırt edici özellikleri belirleyen bu hormonların derişimidir. Erkek bireylerde androjen hormonlar daha yüksek derişimlerde bulunur. Östrojen hormonlar kadın bireylerde yüksek derişimlerde bulunur ve cinsiyet özellikleri başta olmak üzere pek çok özelliğin gelişimini sağlar. Derişimin yanı sıra bu hormonların zamanla değişimi de belirleyicidir.

Testosteron molekülünün biyo sentezi pek çok adımda ve enzimler vasıtası ile gerçekleşmektedir. Çıkış bileşiği kolesteroldür. Kolesterol molekülü enzimlerin aktif olarak yer aldığı pek çok adımdan sonra testosteron molekülünün de aralarında olduğu pek çok moleküllere dönüşür.

Testosteron molekülünün biyo sentezi
Testosteron molekülünün biyo sentezi. DOI: 10.1519/JSC.0b013e31819df2e6

Testosteron derişimi erkek bireylerde gelişim çağından itibaren artmaya başlar. Sonrasında ise her zaman östrojen hormonlarının derişiminden daha fazla olacaktır. İleri yaşlar için ve kötü beslenme alışkanlığına sahip erkek bireyler için durum biraz farklı olabilir. Bu bireyler için androjen hormonların östrojen hormonlara çevrimi söz konusudur. Androjen hormonlarda meydana gelen bu değişim enzimatik yollarla gerçekleşmektedir. Enzimlerin bunu nasıl gerçekleştirdiğini öğrenmek için Enzimler ve Genel Özellikleri adlı yazıyı okuyabilirsiniz. Bu işlemi gerçekleştiren enzimin adı aromataz enzimidir.

testosteron molekülünden biyo sentez ile sentezlenen moleküller
Testosteron molekülünün başka moleküllere dönüşümü. DOI: 10.1519/JSC.0b013e31819df2e6

Testosteronun kolestrolden sentezin de, sonrasında testosterondan sentezlenen bileşiklerde de steroid çekirdek korunmaktadır. Bağlı olan gruplar ve bağ sayıları enzimlerin rollerine göre belirli adımlarda değişmektedir.

Testosteron Eksikliğinin Tedavisi

Testosteronun tek başına veya bir progestin ile kombinasyon halinde eksojen uygulanması, esas olarak hipofizden gonadotropinlerin baskılanması ve testis içi androjen seviyelerinin düşürülmesi yoluyla sıçanlarda, maymunlarda ve insanlarda spermatogenezin baskılanmasına neden olur. Leydig hücrelerinde, Sertoli hücrelerinde veya germ hücrelerinde bulunan progesteron reseptörleri aracılığıyla testis üzerinde doğrudan bir etkiye sahip olabilir. Hormon tedavisinden sonra testislerdeki histolojik değişiklikler, sıçanlarda ve maymunlarda kayıpla sonuçlanan hızlandırılmış evre ve germ hücresine özgü apoptoz ile işaretlenir.

Testosteron hormonunun aromataz enzimi ile östrodiole dönüşümün haricinde başka bir androjen olan dihidrotestosterona da dönüşümü söz konusudur. Bu dönüşüm de enzim aracılığıyla gerçekleşmektedir. Testosteron molekülünün östrodiole dönüşümünü katalizleyen enzim 5-alfa redüktaz enzimidir. Biyokimyasal Katalizörler, Enzimlerle Çalışmak adlı yazıda enzimlerin biyo kimyasal katalizörler olarak nasıl çalıştığı ve kinetik hesaplamalar anlatılmaktadır.

Testosteron erkek bireylerde testisler de ve az miktarda adrenal bezlerde salgılanır. Hipotalamus, beyinde bu hormonun salgılanmasını kontrol eden beyindeki bölgedir. Kandaki derişim ise hipofiz bezinden kontrol edilir ve kandaki miktara göre aromataz ve 5-alfa redüktaz enzimleri başta olmak üzere testosteronun başka moleküllere dönüşümünü sağlayan bazı enzimler de bu sisteme dahil olur.

Güvenli, etkili ve tersine çevrilebilir erkek doğum kontrol yöntemlerinin geliştirilmesine yönelik önemli çabalar gösterilmiştir. Bu yaklaşımlar arasında hormonal kontrasepsiyon halihazırda büyük ölçekli klinik çalışmalarda incelenmektedir. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, hem tek başına testosteron esteri hem de başka ilaçlarla birlikte testosteron esteri tedavilerinin Çinli erkeklerde spermatogenez baskılamasına neden olduğunu bulunmuştur. Eksojen hormon tedavisinin testis fonksiyonu üzerindeki baskılayıcı etkilerinin anlaşılmasında önemli ilerleme olmasına rağmen, altta yatan moleküler mekanizma veya mekanizmalar hala yeterince anlaşılmamıştır.(Kaynak: Wang, C.; Cui, Y. G.; Wang, X. H.; Jia, Y.; Sinha Hikim, A. P.; Lue, Y. H.; Tong, J. S.; Qian, L. X.; Sha, J. H.; Zhou, Z. M.; Hull, L.; Leung, A.; Swerdloff, R. S. Transient testicular hyperthermia enhanced spermatogenesis suppression by testosterone in men. J. Clin. Endocr. Metab. 2007, 92, 3202–3204.)

Steroid Moleküller ve Testosteron Hakkında Yanlış Bilinenler

Steroidler denildiğinde akla ilk gelen vücut geliştirme sporcularının kullanmakta olduğu ilaçlar gelmektedir. Bu ilaçlar gerçekten steroid yapıdadır ancak steroid son derece geniş bir lipid ailesidir. Lipidler uzun karbon zincirleri içeren yapılardır ve steroidler de bu sınıfa dahildir. Aşağıda stroid çekirdek dediğimiz yapının bir görseli bulunmaktadır. On yedi karbonlu bu yapı steroidlerin çekirdek yapısıdır ve diğer moleküller bu yapıya farklı karbonlardan bağlanarak ilgili molekülleri oluşturur. Steroidlerin hepsi sura son derece az çözünmektedir.

Testosteron bir steroiddir ve steroid çekirdeğe sahiptir.
Temel Steroid Yapısı(Bu şekilde bulunan bir molekül yoktu, yukarıdaki görsel sadece steroidlerin çekirdek yapısını göstermek amacı ile oluşturulmuştur) . Temel yapıya eklenen gruplar steroid yapıda molekülleri oluşturur. Şekildeki soru işaretlerinin bulunduğu karbonlar molekülün üç boturlu yapısında farklı yönlenmeler olduğu anlamına gelir ve konumuzla ilgisi yoktur.

Steroid denildiğinde ilk akla gelen vücut geliştirme sporcularının kullandığı ve görece sağlığa zararlı ilaçlardır. Vücut geliştirme sporcularının kullandığı ilaçların çoğunluğunun steroid yapıda olduğu doğrudur. Ancak bunlar belirli hastalıklar için tasarlanmıştır. Sağlıklı bireylerin bu ilaçları kullanması her ne neden ile olursa olsun doktorlar tarafından tavsiye edilmemektedir. Testosteron bu ilaçların başında gelmektedir. Çünkü kas gelişimi ve anabolik süreçler bu hormon sayesinde hızlanmaktadır. Molekül yapısı aşağıdaki gibi olan testosteron ester halinde verilerek kana kontrollü salımı sağlanır. Ester uzunluğu ve türü değiştirilerek kandaki derişim zamana bağlı olarak kontrol altında tutulur. Zamana bağlı olarak kontrol altında tutulmak istemesinin nedeni testosteron hormonun her zaman birli bir seviyede tutulmasını sağlayarak hemen tükenmesini engellemektir. Çünkü ester halinde verilmez ise oldukça hızlı bir şekilde tüketilmektedir. Yani eksinin tedavi edici şekilde uzun sürmesi için esterleri şeklinde kana verilir.

Testosteron Molekülü
Testosteron Molekülü

Steroidler ve İlaç Olarak Kullanımları

Steroid sınıfındaki ilaçların kullanımı anabolik özellikleri ile ilgili olup, aşırı yıkım gerçekleşen hastalıkların yıkıcı etkisini engellemek için kullanılmaktadır. Bu ilaçlardan biri de Covid-19 tedavisinde kullanılan kortizondur. Koronavirüs meydana getirmiş olduğu ağır hücre yıkımını tersine çevirmek için bu ilaç kullanılmaktadır. Ölüm oranlarını düşürdüğü açıklanmıştır. Favicovir Kullananlar için Ayrıntılı İnceleme adlı yazıda bu konuya ayrıntısıyla değinilmiş ve favicovir ile birlikte steroid kullanımının nasıl etkili olduğu anlatılmıştır.

Steroid çekirdeğe sahip moleküllerin ilaç olarak kullanımı sadece anabolik etkileri ile sınırlı değildir. Doğum kontrol ilaçlarından bazıları steroid moleküller içermektedir. Steroid çekirdeğe sahip ilaçların en çok kullanıldığı zamanlar 1970’li ve 1980’li yıllar olarak göze çarpmaktadır. Testosteron başta olmak üzere steroid moleküllerin biyosinyalleşme mekanizması üzerindeki güçlü etkisi yüksek miktarda kas kaybına uğramış ve aşırı zayıf bireylerde kullanılmış ve etkili sonuçlar alınmıştır. Ancak bir ilacın üretiminin resmi olarak yapılması ve piyasada kalması bazı kriterlere bağlıdır. Bu kriterlere sahip olamayan bazı steroid ilaçlar on yıl gibi ilaç endüstrisi için kısa sayılabilecek bir sürede piyasadan çekilmiş ve üretimleri durdurulmuştur.

Steroid moleküller içeren ilaçların bazıları yüksek anabolik etkiye sahiptir. Belirli hastalıklar üzerinde güçlü etkileri de vardır. Ancak bazılarının karaciğerde yıkımı son derece zordur ve bu karaciğer enzimlerinin miktarında olumsuz etkiler oluşmasına neden olmaktadır. Karaciğer enzimlerini baştan aşağı değiştiren steroid moleküller bulunmaktadır. Bu da hem kısa hem de uzun vadede karaciğer yetmezliği gibi ciddi sorunların oluşmasına neden olmaktadır. Dolayısıyla bu ilaçlar, etkileri ne kadar güçlü olursa olsun belirli kriterleri sağlamadığı için piyasadan kaldırılmıştır. Testosteron bunlardan biri değildir. Yüksek dozlarda alınmadığı sürece karaciğer gibi organlarda hasara neden olmaz.

İlaç Olarak Nasıl Kullanılır?

Testosteron molekülünün ester hali, yani ilaç olarak kullanılan hali ise aşağıdaki gibidir. Bu yapı da esterleşme on yedinci karbona bağlı hidroksil grubundan olmaktadır. Yedi karbonlu bir ester olan bu yapının özel ismi enanthate olarak isimlendirilir. İnsandaki yarılanma ömrü ise 7-8 gündür. Bu enjjekte edilen toplam molekülün bir hafta içerisinde yarıya düşeceği anlamına gelmektedir. Ester uzunluğunun insan üzerindeki etkisi bakımından bir farkı bulunmamaktadır. Sadece yarılanma ömrü değişmektedir. Uzun esterlerin etkisinin daha güçlü olduğunu söyleyen ve bunu ilacın önemli bir özelliği olduğunu söyleyen ilaç firmaları olsa da bu konuda bilimsel bir çalışma litaratürde yoktur.

Testosteron Esteri
Testoosteon enanthate molekülü

“Tek Başına Enjekte Edilebilir Testosteron Undekanoat ile Tedavi Edilen Erkeklerde veya Potansiyel Erkek Kontraseptif Olarak Oral Levonorgestrel ile Kombinasyonda Tedavi Edilen Erkeklerde Testis Biyopsilerinin Proteomik Analizi” adlı bir American Chemical Society makalesinde testosteron üretimi ve dışardan testosteron alımı konusunda oldukça ayrıntılı analizler bulunmaktadır. Makaleye ulaşmak için https://doi.org/10.1021/pr800259t linkini kullanabilirsiniz. Bu ilaç olarak kullanılan androjen esterlerinin etkisini anlatmaktadır. Sağlıklı bireylerin bu hormonu dışarıdan gereksiz takviye etmesi hormonun üretildiği yerin, yani testislerin küçülmesine neden olur.

Testosteron Androjen Reseptörüne Bağlanır

Testosteron serum albumine bağlı olarak kanda taşınır ve ilgili yerlere iletilir. (PDB: 6MDQ DOI: 10.2210/pdb6MDQ/pdb)

Kanda bulunan testosteron biyosinyalleşme mekanizmalarında yer alır ve androjen resöptörüne bağlanır. Biyosinyalleşme mekanizmalarında reseptörler son derece seçicidir. Bu seçicilik faktörü enzimlerde de görülmektedir. Hem reseptörler için hem de enzimler için çeşitli amaçlarda ilaç gelirtirme çalışmaları bu prensip üzerine kurulmuştur. Bu konuda daha çok bilgi için Moleküler Docking ve İlaç Tasarımında Kullanımı, Yanaştırma Nedir? Moleküler Docking Nasıl Yapılır? yazılarını okuyabilirsiniz. Bunun anlamı normal konsantrasyonlarda androjen reseptörlerine sadece androjen hormonların bağlanacağıdır. Yani steroid yapıda da olsa başka bir molekül androjen reseptör yapısına normal konsantrasyonlarda bağlanamaz. Aşağıda östrodiol molekülü görülmektedir. Bu olekülde görmüş olduğunuz gibi steroid yapıdadır. Yani her steroid sınıfındaki her ilaç farklı işleve sahiptir.

Östrodiol molekülü
Östrodiol Molekülü

Yukarıda görmüş olduğunuz molekül östrojen reseptörlerine bağlanmaktadır ve kadınsı özelliklerin gelişiminden başlıca sorumlu olan hormonlardan birdir. Östrodiol ve diğer östrojen hormonları meme kanseri üzerinde de etkilidir. Kanserin doğası gereği östrojen hormonlarını bir çeşit yakıt olarak kullanmaktadır. Tamoksifen Sitrat etken maddesi ise böyle bir durumda resöptürü tıkayarak bu molekülün reseptöre bağlanmasını engellemektedir. Bu da reseptörlerin özgünlük seviyesinden istifade edilerek ilaçların nasıl geliştirildiğine dair iyi bir örnekktir. Bunun haricinde protein-protein etkileşimi ile reseptöre bağlanarak işlevini yerine getiren pek çok mekanizma vardır. Bu konuda daha fazla bilgi almak için hGH, yani İnsan Büyüme Hormonu Nedir? adlı yazıyı okuya bilirsiniz. Covid-19 ilaç tedavisinde ağır vakalarda steroid moleküllerin yanında kullanılan ilaçlardan biri olan favipiravir hakkında daha fazla bilgi için Favipiravir Nedir? Favipiravir Yan Etkileri Nelerdir? adlı yazıyı okuyabilirsiniz.

Aynı örneğin bir benzeri prostat kanseri için verilebilir ancak bu sefer reseptöre bağlanma değil testosteron molekülünün dihidrotestosterona dönüşümünü sağlayan enzim olan 5-alfa redüktaz enziminin inhibe edilmesi söz konusudur. Prostat dokusu dihidrotestosterona son derece duyarlıdır ve bu sefer kanser dihidrotestosteron ile büyümektedir. Dihidrotestosteronun etkisinin yok edilmesi kanserin büyümesini durdurabilir. Bunun için de dihidrotestosteron oluşumunu sağlayan 5-alfa redüktaz enzimi engellenir. Enzim inhbisiyonu yani engellenmesi için daha çok bilgiye Enzim İnhibitörü ve İnhibisyon Çeşitleri yazısından ulaşabilirsiniz.

(Visited 81 times, 1 visits today)
Etiketler: , , , , , , , , , , Last modified: 21 Ekim 2020
Close
%d blogcu bunu beğendi: