Şuan dünyanın dört bir yanından bildirilen 16 milyondan fazla vaka var ve giderek artmakta. Sadece 125 mikron çapında olan SARS-CoV-2, dünyamız üzerinde silinmez bir etki bıraktı. Bu hastalıkla savaşmak için yeni ilaçların yetersizliği ile tıp bilimi, bu yeni koronavirüse karşı etkili olabilecek, yeniden amaçlandırılmış ilaçları belirleme yarışında. Başlangıçta influenza için tasarlanmış, favipiravir adı verilen anti-viral bir araştırmalarda ön plana çıkıyor. Bu makalede, COVID-19 tedavisinde rolünü açıklığa kavuşturmak için mevcut pandemi bağlamında bu ilacın kapsamlı, kanıta dayalı bir incelemesini sunmaya çalıştım.

Favipiravir Covid-19’un Protein Yapısına Bağlanıyor.
PDB: 7CTT
DOI: 10.2210/pdb7CTT/pdb

Aralık 2019’dan beri COVID-19 dünyanın hemen her köşesine yayıldı. Teorik olarak, tocilizumab ve favipiravir, COVID-19’un yüksek IL-6 ile tedavisi için güvenilir ilaçlar olarak kabul edilir(Kaynak: Tocilizumab combined with favipiravir in the treatment of COVID-19: A multicenter trial in a small sample size). Favipiravir Türkiye’de Favicovir adı ile de kullanılmaktadır. Favicovir ile ilgili ayrıntılı bilgi için Favicovir Yan Etkileri ve Ayrıntılı İnceleme adlı yazıyı okuyabilirsiniz.

Favipiravir Nedir?

2019’un sonunda, Wuhan Çin’de birkaç açıklanamayan viral pnömoni ortaya çıktı ve ardından hızla dünya yayıldı [1]. 28 Mayıs 2020 itibariyle, dünya çapında 5,7 milyondan fazla kişi enfekte olmuş ve 350000’den fazla kişi hayatını kaybetmiştir [2].

Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) salgını küresel olarak yayılıyor. Bununla birlikte, klinik olarak etkili antiviral tedaviler oluşturulmamıştır. Favipiravir, pnömoni ve akut solunum sıkıntısı sendromunun şiddetlenmesini önleyebilir(Kaynak: Case studies of SARS-CoV-2 treated with favipiravir among patients in critical or severe condition).

COVID-19 için etkili antiviral tedaviler yeterince oluşturulmamıştır ve SARS-CoV-2 için antiviral tedaviye ilişkin bilgiler sınırlıdır. RNA virüslerinin RNA polimerazını inhibe ederek influenzayı tedavi etmek için geliştirilen Favipiravir, SARS-CoV-2’ye karşı etkili olabilir (Furuta ve diğerleri, 2013, Shiraki ve Daikoku, 2020). Örneğin, favipiravir‘in bir klinik denemesi, tüm hastalarda ateş ve öksürükte azalma ve orta şiddette hastalarda iyileşme oranının arttığını bildirmiştir; ancak şiddetli veya kritik durumdaki hastalar arasındaki iyileşme oranı değişmeden kalmıştır (Chen ve diğerleri, 2020a).

Favipiravir Yan Etkileri / Ters Etkileri

Daha önce tartışılan Japon çalışması, favipiravir alan hastaların yaklaşık %20’sinde (COVID-19 için onaylanandan daha düşük bir dozda) advers reaksiyonların görüldüğünü bulmuştur. Yan etkiler nispeten küçüktü ve katılımcıların %5’inde hiperürisemi ve ishal durumu oluştu. Katılımcıların %2’sinde nötrofil sayısı ve transaminiti azaldı. Bir çalışma, favipiravir ile ilişkili olarak psikiyatrik semptomların ortaya çıktığını göstermiştir. Favipiravirin QTc uzamasındaki etkisi hala belirsizdir, bazı farmakodinamik çalışmalar pozitif bir ilişki olduğunu düşündürmektedir, ancak Japon çalışması aksini önermektedir(DOI: 10.5414/cp202388 ). Genel olarak, favipiravir, büyük bir sistematik inceleme ile teyit edildiği üzere iyi bir güvenlilik profiline sahiptir. Favipiravir Yan Etkileri şu şekilde sıralanabilir:

Hiperürisemi

Favipiravir kullanımı, hiperürisemi prevalansında doza bağlı bir artış eğilimi ile sonuçlanır(Kaynak). Pilkington ve arkadaşları tarafından yürütülen sistematik bir inceleme, birden fazla çalışmada benzer eğilimler bulmuştur. Ancak bu, klinik belirtilerle ilişkili değildir. Favipiravir‘in neden olduğu hiperüriseminin klinik belirtilere yol açtığına dair hiçbir kanıt yoktur; ancak, bu riski tam olarak değerlendirmek için daha uzun takip dönemleri gerekecektir.

Teratojenite

Favipiravir’in teratojenik potansiyele ve embriyotoksisiteye sahip olduğuna dair kanıt vardır. Japon ilaç güvenlik bürosu onayı, favipiravir’e üreme çağındaki kadınlarda kullanıma karşı güçlü bir uyarı verilmesini tavsiye etmekte, ambalaj ve reçete uyarıları hakkında ihtiyati ifadeler önermektedir. Büro ayrıca, alternatif ilaçların kullanılabileceği durumlarda favipiravir’den kaçınılmasını önermektedir(Kaynak). Favipiravir çocuk doğurma çağındaki kadınlara reçete edilmeden önce, negatif idrar gebelik testi ile gebeliğin ekarte edilmesi zorunludur. Favicovir Yan Etkileri ve Favicovir Kullananlar adlı yazıda da inceleme yapabilirsiniz.

Favipiravir ile Tedavi

Antiviral İlaçlar Nasıl Çalışır?

Favipiravir bir antiviral olarak videoda anlatılan antivirallerin mekanizmalarına benzer şekilde etki eder. Bir virüs canlıya bulaştığında virüsün yol açtığı hastalığın tedavisi birden fazla şekilde olabilmektedir. Favicovir ile ilgili olan yazıda bundan daha ayrıntılı bahsedilmiştir. Covid19 için resmi olarak onaylanan ilk ise Remdesivir, Covid-19 için Umut Vadeden İlaç adlı yazıda göreceğiniz gibi remdesivir’dir. Zaman geçtikçe daha fazla ilacın bu konuda resmi onay alması beklenebilir.

Kış mevsiminin bu yazı yazıldığı sıralarda gelmesi ile birlikte, COVID-19 için bir aşının kitlesel boyutta uygulamaya hala geçilmemiş olması salgında yeni bir dalga endişelerini doğurmuştur. Artık mesele havaların soğuması ile birlikte soğuk algınlı ve grip gibi hastalıkların koronavirüs hastalığından doğru şekilde ayırt edilmesidir. Bunun için de grip virüslerine karşı geliştirilen aşıların yapılarak grip vakalarının en aza indirilmesi amaçlanmıltır. Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı bu çerçevede grip aşısı uygulamasına geçmiştir. Özellikle risk grubundaki kişilerin grip yani infuluenza aşısı yaptırması covid vakalarının ayırt edilmesi ve erkenden tedaviye başlanabilmesi açısından çok önemlidir. Grip aşısı ile ilgili daha fazla bilgi için İnfluenza Aşısı ve Aşı Olmanın Önemi adlı yazıyı okumanız faydali olacaktır.

Akademik Çalışmalardan Elde Edilen Veriler

Akademik bir çalışmada, COVID-19 hastalarını favipiravir ile tedavi süreci gerçekleşti. Kritik durumda olan iki hasta, nazal yüksek akış veya ECMO kurtarma tedavisi yoluyla% 100 oksijene ihtiyaç duydu ve şiddetli bir durumda olan bir hasta, 8 L / dak maksimum oksijen alımına ihtiyaç duydu. Kötüleşen koşullar nedeniyle semptomların başlamasından sonra tüm hastalar 11. günde favipiravir uygulamasına başlamıştır.

SARS-CoV-2 semptom başlangıcından 10 gün sonra çoğalır (Zou ve diğerleri, 2020) ve sitokin fırtınaları veya ARDS tipik olarak semptom başlangıcından 8-14 gün sonra başlar (Huang ve diğerleri, 2020). SARS-CoV-2 viremia bu durumları indükleyebilir (Chen ve diğerleri, 2020b). ARDS, yaklaşık %74’lük bir ölüm oranıyla daha yüksek bir ölüm riskine yol açar (Yang ve diğerleri, 2020). Favipiravir, SARS-CoV-2 proliferasyonunu potansiyel olarak inhibe eder (Furuta ve diğerleri, 2013, Shiraki ve Daikoku, 2020), bu da sitokin üretiminin azalmasına neden olabilir ve akciğeri sonraki hipoksemide fibrozdan koruyabilir (Yamamura ve diğerleri, 2020). Şiddetli olmayan hastalar arasında durum aynıdır.

Yakın zamanda yapılan bir favipiravir çalışması, daha erken bir viral klirens zamanı gösterdi (4’e karşı 11 günlük medyan) (Cai ve diğerleri, 2020). Bununla birlikte, hastalarımız sırasıyla 18, 27 ve 13 günlerde viral klirense sahipti, bu muhtemelen semptomların kötüleşmesinin ortasında daha yüksek viral replikasyonu yansıtıyordu (Liu ve diğerleri, 2020).

Favipiravir’in Etkisi

Ek olarak, çalışma favipiravir ile tedavi edilen hastalarda göğüs görüntülemede iyileşme gösterdi. Favipiravir, yüksek viral yüke sahip şiddetli vakalarda bile etkili bir şekilde çalışabilir (Takahashi ve diğerleri, 2003). Favipiravir‘in SARS-CoV-2 virüs replikasyonunu inhibe ettiği başlıca mekanizmalar, RNA sentezine ve ölümcül mutageneze karşı önemli inhibe edici aktivitesidir (Shannon ve diğerleri, 2020)

Üç COVID-19 vakasıyla ilgili bölümün sonunda kaynağı belirtilen makalede, favipiravir‘in pnömoni ilerlemesini ve sitokin artışını yavaşlatabileceği / durdurabileceği görülmüştür. Ayrıca solunum fonksiyonunu iyileştirebileceğini ve şiddetli veya kritik durumdaki hastalarda bile ani etkiler oluşturabileceğini görülmüştür. Bununla birlikte, yine kaynağı aşağıda belirtilen makalede gözlemler, favipiravir‘in şiddetli veya kritik hastaların tedavisinde düşünülebileceğini göstermektedir.

Bu bölüm için kaynak ve daha ayrıntılı bilgi için: Case studies of SARS-CoV-2 treated with favipiravir among patients in critical or severe condition ziyaret edebilirsiniz. Kaynak makalede örnek vaka incelemeleri ile favipiravir kullanımının bu vakalar üzerindeki etkisi incelenmiştir.

Dünyada Kullanımı ve Farmakoloji

Favipiravir ilk olarak pandeminin tam merkez üssünde Wuhan’da SARS-CoV-2’ye karşı kullanıldı. Daha sonra, pandemi Avrupa’ya yayıldı. Avrupa’ya yayılası ile ilaç İtalya’da acil kullanım için onay aldı. Sonrasında şu anda Japonya, Rusya, Ukrayna, Özbekistan, Moldova ve Kazakistan’da kullanılıyor. Yakın zamanda Suudi Arabistan ve BAE’de de onay verildi. Bundan sonra Türkiye(Favicovir), Bangladeş ve son olarak Mısır da son zamanlarda ticari lansmanlara tanık oldu. Haziran 2020’de favipiravir, Hindistan’da hafif ve orta derecede COVID-19 enfeksiyonları için DCGI onayını aldı. 23 Temmuz 2020 itibarıyla; COVID-19’un yönetiminde bu ilacın kullanımını değerlendirmek için kliniktrials.gov‘da kayıtlı 32 çalışma vardır.

Favipiravir ve diğer ilaçların nasıl keşfedildiğini öğrenmek için Koronavirüs İlaç Geliştirme Çalışmaları ve Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı (CADD) adlı yazıları okuyarak bilgi sahibi olabilirsiniz.

Kimyasal ve Farmakolojik Olarak Favipiravir

Favipiravir (T-705), ilk olarak Toyoma kimyasallarının bulduğu bir bileşiktir. Şirketin kimyasal madde kütüphanesinde influenza virüsüne karşı aktif kimyasal ajanların antiviral aktivitesini değerlendirirken keşfedilen sentetik bir ön ilaçtır. Daha sonra T-1105 olarak adlandırılan bir aktif bileşik, A / PR / 8/34 ve türevlerinin antiviral aktivitelere sahip olduğu bulundu. Favipiravir, T-1105’in pirazin kısmının kimyasal modifikasyonu ile elde edilir. Japonya’da, 2014 yılında ortaya çıkan pandemik influenza enfeksiyonlarının yönetimi için onaylanmıştır.

Favipiravir türevleri. Çeşitlilik artarak etkileri denenmiştir.
Favipiravir’in türevleri. Çeşitlilik arttırılarak etkileri değerlendirilmiştir. Kaynak: Favipiravir: A new and emerging antiviral option in COVID-19

Farmakokinetik ve Farmakodinamik Özellikler

Favipiravir bir ön ilaç olarak uygulanır. Mükemmel bir biyoyararlanıma (∼% 94),% 54 proteine ​​bağlanmaya ve düşük bir dağılım hacmine (10-20 L) sahiptir. Tek dozdan 2 saat sonra Cmax’a ulaşır. Birden fazla dozdan sonra hem Tmax hem de yarılanma ömrü artar. Favipiravir, hidroksile formda hızlı renal eliminasyona yol açan kısa bir yarılanma ömrüne (2.5-5 saat) sahiptir. Eliminasyona aldehit oksidaz aracılık eder ve marjinal olarak ksantin oksidaz aracılık eder. Favipiravir, hem doza bağlı hem de zamana bağlı farmakokinetik sergiler. Sitokrom P450 sistemi tarafından metabolize edilmez, ancak bileşenlerinden birini (CYP2C8) inhibe eder. Bu nedenle, CYP2C8 sistemi tarafından metabolize edilen ilaçlarla birlikte uygulandığında dikkatli kullanılması gerekir.

Favipiravir Etki Mekanizması

Doku içinde molekül, bu ilacın aktif formu olan favipiravir-RTP‘ye fosforibosilasyona uğrar. Antiviral etkisini aşağıdaki mekanizmalarla gösterir:

  • Bu molekül, enzim tarafından bir purin nükleotidi olarak karıştırılan RNA’ya bağımlı RNA-polimeraz (RdRp) enzimi için bir substrat görevi görür. Böylece aktivitesini inhibe ederek viral protein sentezinin sonlandırılmasına yol açar.
  • Viral RNA sarmalına dahil olur ve daha fazla genişlemeyi önler. Bu etki mekanizması, çeşitli RNA virüsleri boyunca RdRp enziminin katalitik alanının korunmasıyla birlikte, bu ilacın geniş aktivite spektrumunu açıklar.
  • Son zamanlarda favipiravirin influenza virüsü enfeksiyonu sırasında in vitro ölümcül mutajenez indüklediği ve onu virüsidal bir ilaç haline getirdiği gösterilmiştir. SARS-CoV-2’ye karşı benzer bir aktivitenin gösterilip gösterilmediği belirsizdir.

Bir antiretroviral ajan olan Raltegravir – İntegraz İnhibitörlerinin İlki adlı yazıda Raltegravir’in özellikleri anlatılmaktadır. Ayrıca Testosteron ve Steroid Moleküller adlı yazıda neden Covid-19 tedevisinde steroid yapıdaki ilaçların kullanıldığı anlatılmaktadır.

Antiviral Aktivite Spektrumu

Influenza‘ya Karşı Favipiravir

Favipiravir, mevsimsel A (H1N1), A (H3N2) ve influenza B suşları dahil olmak üzere 53 tip influenza virüsünü inhibe eder; A (H1N1) pdm09 pandemik virüsü; insanlardan izole edilmiş oldukça patojenik kuş gribi virüsü A (H5N1); Domuzdan izole edilen A (H1N1) ve A (H1N2); ve A (H2N2), A (H4N2) ve A (H7N2). Ayrıca, M2 ve NA inhibitörleri dahil olmak üzere, virüsün ilaca dirençli suşlarına karşı da aktiftir. Kaynak: Favipiravir: A new and emerging antiviral option in COVID-19

İlaç keşif çalışmalarının nasıl gerçekleştiğini öğrenmek için Antimalaryal İlaçlar – Yapı Bazlı İlaç Tasarımı ve Docking ve Kanser Tedavisinde Kullanımı adlı yazılarını okumanız makaleleri anlamanız için fayda sağlayacaktır.

Ebola Virüsü’ne Karşı Favipiravir

2014’teki Ebola virüsü salgını sırasında, favipiravir, WHO tarafından denemeler için kısa listeye alınan ilaçlardan biriydi. Her ne kadar in vitro çalışmalar, bu ilaç için cesaret verici sonuçlar gösterse de, klinik çalışmalarda sağkalım yararına yönelik bir eğilim gösterilmiş olsa da, fayda ile ilgili kesin kanıt hiçbir zaman bulunamadı. 126 Ebola hastasında yürütülen JIKI çok merkezli çalışmasında10, favipiravirin başlangıç ​​yükleme dozu olan 6000 mg ve ardından 9 gün 2400 mg / gün, orta ila yüksek viremili hastalarda bir miktar etkiye sahip olduğu ancak daha şiddetli olanlarda etkisi olmadığı gösterilmiştir. viremia (Ct değeri <20). Bu büyük dozun da iyi tolere edildiği görüldü. Daha sonraki bir geriye dönük çalışma da, favipiravir ile tedavi edilen hastaların Ebola virüsüne karşı daha iyi hayatta kalma sürelerine doğru bir eğilim gösterdiklerini bulmuştur. Ancak bu etki istatistiksel olarak anlamlı değildir. Kaynak: 1,2,3,4

Diğer Patojenik RNA Virüslerine Karşı Aktivite

İnfluenza ve Ebola virüslerine karşı aktivitesine ek olarak, favipiravirin arenavirüs, bunyavirüs, filovirüs, Batı Nil virüsü, sarı humma virüsü, ayak ve ağız hastalığı virüsünün hücre kültürü ve fare modellerinde terapötik etkinliğe sahip olduğu bulunmuştur. Viral hemorajik ateşe ve ensefalite neden olan ajanları içeren Lassa virüsüne karşı da etkilidir.

SARS-CoV-2’deki Rolü

Shannon ve ark.12 SARS-CoV-2-RDRp kompleksinin bilinen diğer viral RdRp’lerden en az 10 kat daha aktif olduğunu bulmuşlardır. Favipiravir, bu viral RdRp enzimini inhibe ederek etki eder ve insan DNA’sını korurken favipiravir‘in viral RNA’ya kolay yerleştirilmesine izin verir. Nükleozid analoglarının (favipiravir gibi) COVID-19 tedavisi için umut verici adaylar olduğu sonucuna varmışlardır. Sınırlı preklinik, in vitro verilerden optimal favipiravir dozunun belirlenmesi güçtür.

Örneğin, Ebola’da kullanılan favipiravirin daha yüksek dozu, Ebola virüsünü (EC50: 67 mM) inhibe etmek için gereken hedef konsantrasyonların influenzadakinden (EC50: 0,48 mM) daha yüksek olduğunu gösteren preklinik çalışmalara dayanmaktadır.

JIKI çalışmasında 66 hasta üzerinde PK çalışmaları yapıldığında tahmin edilen hedef konsantrasyonlara ulaşılamadı. Wang ve ark. SARS-CoV’yi inhibe etmek için yüksek favipiravir konsantrasyonlarının (EC50: 61.88uM) gerekli olduğunu bulmuşlardır. Bu nedenle, SARS-CoV-2’de bu ilacın mevcut dozunun hangi temele dayandığını belirlemek zordur. Bu belirsizliğe rağmen, Hindistan dahil çoğu ülkede klinik kullanımdaki doz, 1. günde 1800 mg, ardından 2-14. Günlerde 800 mg’dir. Ülkemizde nasıl ve hangi dozlarda kullanıldığını öğrenmek için Sağlık Bakanlığı COVİD-19 Tedavi Rehberine bakabilirsiniz.

COVID-19’da Klinik Denemeler

Geçtiğimiz birkaç ay içinde, COVID-19’un yönetiminde favipiravir‘in etkinliğini değerlendirmek için tüm dünyada klinik çalışmalar yapılmıştır. Başlıca klinik çalışmalar burada özetlenmiştir.

Favipiravir Çin’deki Klinik Çalışmaları

Chen ve ark., klinik olarak doğrulanmış COVID-19 yönetiminde iki tedavi kolunu karşılaştırmak için Çin’de ileriye dönük, açık etiketli çok merkezli bir çalışma yürütmüştür (randomizasyondan önce semptom başlangıcının maksimum süresi: 12 gün). Geleneksel tedavi artı umifenovir (Arbidol) (günde üç kez 200 mg) veya favipiravir (günde iki kez 1600 mg, ardından günde iki kez 600 mg) 7 gün boyunca (10 güne uzatılabilir). Çalışma, her iki gruba 1: 1 randomizasyon ile 240 hastadan oluştu. Yazarlar, 7. günde klinik iyileşme oranının iki grup arasında önemli ölçüde farklılık göstermediğini bulmuşlardır (favipiravir için% 61.21’e karşılık umifenovir için% 51.67,% 95 CI: −0.0305 ila 0.2213, p = 0.1396). Post hoc analizi, favipiravir ile tedavi edilen hastaların orta derecede COVID-19 (% 71.43’e karşı% 55.86,% 95 CI: 0.0271 ila 0.2843, P = 0.0199) ve ateşin daha erken çözülmesi olanlarda 7. günde klinik iyileşmeye doğru bir eğilim gösterdiğini göstermiştir. öksürük (p <0.0001). Yardımcı oksijen tedavisi veya noninvaziv mekanik ventilasyon insidansı açısından iki grup arasında anlamlı fark yoktu. İki grup, tüm nedenlere bağlı mortalite, ilaç aldıktan sonra nefes darlığı ve solunum yetmezliği açısından benzerdi. Tüm bunlar hafif yan etkiler olarak kabul edildi.

Bu çalışmanın en önemli dezavantajı, virolojik olarak doğrulanmış vakalardan ziyade klinik olarak doğrulanmış vakaların dahil edilmesidir. Bu kohortta, favipiravir grubundaki hastaların sadece% 46.55’i ve umifenovir grubundaki hastaların% 38.33’ü kayıt sırasında nükleik asit pozitifti. Yazarlar, dahil etme kriterlerinin COVID vakasının tanımlanması için yaygın Çin kılavuzlarına göre tasarlandığını ve o sırada viral PCR duyarlılığının sadece% 30-50 olduğunu belirtmişlerdir. Bir diğer önemli dezavantaj, bu ilacın etkinliği hakkında yeterli bilgi net olmadığında kontrol kolu olarak umifenovir kullanmaktı. Örnek boyutu, umifenovir kullanılarak klinik iyileşme süresinde% 50 azalma olduğu varsayılarak hesaplandı ve bu hipotezi destekleyen hiçbir veri yoktu.

Çin’deki İkinci Çalışma

Çin’den yapılan başka bir açık etiketli randomize olmayan çalışma COVID 19 tedavisi. Her iki gruba da nazal soluma yoluyla interferon-alfa (günde iki kez 5 milyon ünite) verildi. 16-74 yaşları arasında, SARS-CoV-2 için pozitif, son 7 gün içinde semptom başlangıcı ve hafif-orta derecede hastalığı olanlar dahil edildi. 30 Ocak’tan 14 Şubat’a kadar, laboratuvarca doğrulanmış COVID 19’u olan 56 hasta tarandı ve bunlardan 35’i favipiravir için uygunluğu karşıladı. 24 Ocak’tan 30 Ocak’a kadar, halihazırda lopinavir / ritonavir tedavisi almakta olan 91 laboratuvar onaylı COVID-19 hastası, uygunluk açısından tarandı, bunlardan 45’i kontrol kolu için uygun idi.

Her iki grubun temel özellikleri istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar göstermedi. Lopinavir / ritonavir grubu ile karşılaştırıldığında, bununla birlikte, favipiravir grubundaki hastalar, istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha kısa bir ortalama viral klirens süresi (11 güne karşı 4 gün, p <0.001), randomizasyondan 14. günde göğüs BT bulgularında iyileşme gösterdi ( % 91,4’e karşı% 62,2, P = 0,004) ve daha düşük yan etki insidansı (% 11,43 Vs% 55,56 P değeri <0,001). Çok değişkenli analiz, favipiravirin bağımsız olarak daha hızlı viral klirens ve göğüs BT taraması iyileşmesi ile ilişkili olduğunu gösterdi. Rastgele olmayan çalışmanın sınırlamaları ve körlemenin olmaması nedeniyle, olası bir seçim önyargısı sonuçları karıştırmış olabilir.

Favipiravir Japonya’daki Klinik Çalışmaları

Japon bir gözlemsel çalışma grubu, favipiravir‘in güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek için Japonya’da hastanede yatan COVID-19 hastalarının ayrıntılarını kaydetti.18 Şubat-Mayıs 2020 arasında 407 hastaneden toplam 2158 vaka kaydedildi. Vakaların yüzde 90’ından fazlasında, favipiravir 1. günde ağızdan 1800 mg dozda uygulanmış, ardından sonraki günlerde günde iki kez 800 mg uygulanmıştır. Medyan tedavi süresi 11 gündü. 7. ve 14. günlerde klinik iyileşme oranları, hafif, orta ve şiddetli hastalık için sırasıyla %73.8 ve %87.8, %66.6 ve %84.5 ve %40.1 ve %60.3 idi. Bu nedenle, hafif ve orta derecede hastalığı olan hastaların büyük çoğunluğu hastalıktan kurtulurken, şiddetli hastalığı olanlarda sonuçlar cesaret verici değildi. Anket sırasında ölüm oranları hafif, orta ve şiddetli hastalık için sırasıyla %5,1, %12,7 ve %31,7 idi. Bu çalışmanın, ajanı almayanlarla klinik seyrin doğrudan karşılaştırılmasını engelleyen hiçbir kontrol koluna sahip olmadığı vurgulanmalıdır.

Japon’daki İkininci Çalışma

Nafomostat (daha önce MERS-CoV-2 enfeksiyonunda, akut pankreatit ve DIC’de başarıyla kullanılan transmembran proteaz serin 2 inhibitörü) ile kombinasyon halinde Favipiravir‘in, Japonya’da COVID-19’lu 11 ciddi hastadan oluşan küçük bir vaka serisinde faydalı olduğu bulunmuştur. Medyan yaş, semptom başlangıcından yoğun bakım ünitesinde yatışa kadar geçen süre ve hastaneye yatışta PaO2 / FiO2 oranı sırasıyla 68 yıl (IQR 60-69), 8 gün (IQR 7-11) ve 131 (IQR 114-198) idi. Tüm hastaların oksijen tedavisine, sekiz hastanın (% 73) invazif mekanik ventilasyona ve 3 hastanın (% 27) ekstrakorporeal membran oksijenasyonuna (ECMO) ihtiyacı vardı. 11 hastadan 7’si mekanik ventilatörden başarıyla ayrıldı, DNR olan 1 hasta öldü. YBÜ ve hastaneden sırasıyla 9 ve 7 hasta taburcu edildi. Makalenin yayınlandığı sırada bir hasta hala hastanedeydi. Bu kombinasyonla ileriye dönük bir klinik çalışmanın (jRCTs031200026) yakında Japonya’da başlaması beklenmektedir(Kaynak).

İlaç Etkileşimleri

  • Pirazinamid: favipiravir ile birlikte kullanımı ürik asit düzeylerini artırır. Bu ilaçlar birlikte kullanıldığında düzenli ürik asit seviyesi takibi zorunludur.
  • Repaglinide: Favipiravir, CYP2C8 yolu yoluyla repaglinidin metabolizmasını inhibe eder, böylece toksisiteye (hipoglisemi, baş ağrısı, üst solunum yolu enfeksiyonlarının insidansını artırma, vb.) Neden olma potansiyelini arttırır. Birlikte dikkatli kullanım önerilir.
  • Teofilin, favipiravir‘in kandaki düzeylerini yükseltir ve favipiravir’e karşı advers reaksiyonlar meydana gelebilir.
  • Famciclovir, sulindac; Bu ilaçların etkinliği, favipiravir ile birlikte uygulandığında azalabilir.
  • Asiklovir, favipiravirin aktif kısma dönüşümünü geciktirebilir, böylece antiviral etkinliğini azaltabilir.

Favipiravir Kullanımı İle İlgil Araştırmalardan Öğrenilenler

COVID-19 pandemisinin tüm dünyaya yayıldığı korkutucu hız, yalnızca mevcut antiviral ilaç seçeneklerimizin ne kadar yetersiz olduğunu ortaya çıkarmaya hizmet etti. Yeniden amaçlanan antiviral ilaçların tümü, hızla yürütülen klinik deneylerden sonra tedaviyi hızlandırılmıştır. Oseltamivir ve ribavirin gibi daha eski, önceden var olan antiviral ilaçların SARS-CoV-2’ye karşı etkili olduğu gösterilememiştir.

Bugüne kadarki en umut verici antiviral ilaç, başka bir amaca uygun hale getirilmiş ilaç olan remdesevir’dir ve iyi yürütülmüş birçok çalışmada etkili olduğu gösterilmiştir. Orta derecede şiddetli, ventile edilmemiş hastalarda kullanıldığında, klinik iyileşme süresini iyileştirdiği, ve azalmış mortaliteye doğru bir eğilim sağladığı gösterilmiştir, ancak önemli bir mortalite yararı gösterilmemiştir. Bu ilacın etkisi en iyi ihtimalle mütevazı görünmektedir ve COVID-19 yönetimindeki yerini değerlendirmek için acilen daha büyük ölçekli çalışmalara ihtiyaç vardır.

Remdesivir ile benzer bir etki mekanizmasına sahip olan ancak oral yoldan uygulanan bir ilaç olan Favipiravir, kullanımını desteklemek için daha az güçlü destekleyici verilere sahiptir, ancak yine de hafif ila orta vakalarda dikkate alınmaya değer bir ajan olarak ortaya çıkmaktadır. Bu ilaçla yapılan ilk Hindistan çalışmasının ön sonuçları, klinik iyileşme süresinde küçük ama önemli bir iyileşme ve iki gün daha kısa bir viral yayılma süresi ile cesaret vericidir. Perspektif olarak ifade edilirse, influenzada 20 oseltamivir çalışmasının Cochrane incelemesi, yaygın olarak kullanılan bu ilacın semptomların klinik olarak hafifletilmesine kadar geçen süreyi yalnızca 16,8 saat kısalttığını göstermiştir.

Favipiravir’in Avantajları

Favipiravirin temel avantajları, oral yoldan uygulanması ve semptomatik olan ancak hastaneye yatırılacak kadar hasta olmayan hastalarda verilebilmesidir. COVID-19 hastalarının çoğu (% 85) hafif ila orta şiddette hastalığa sahip olduğundan ve evde tedavi edilebildiğinden, bu ilaç potansiyel olarak çok sayıda hastada kullanılabilir. Herhangi bir antiviralde olduğu gibi, viremiyi azaltmada etkili olabilmesi için favipiravirin semptomların başlangıcından sonra erken uygulanması gerektiği vurgulanmalıdır.

 Viral bulaşma süresini potansiyel olarak kısaltmadaki rolü, evde ve toplumda viral bulaşmayı azaltabileceğinden epidemiyolojik bir etkiye sahip olabilir. Favipiravirin, maruz kalan ancak sağlıklı temaslarda profilaksideki rolü de devam eden bir araştırmada incelenmektedir.31 Favipiravir, bu ilaçların tamamlayıcı veya sinerjik bir şekilde etki edip etmediğini görmek için umifenovir gibi diğer antiviral ilaçlarla kombinasyon halinde de değerlendirilmektedir.

Kaynak: Glenmark Starts Phase III Favipiravir Combination Trial for Covid-19 ve Appili Set to Evaluate Favipiravir as Preventive Measure against Covid-19, Pharmaceutical Business review (2020)[cited 24 July 2020].

Favipiravir Yan Etkileri İle İlgili Sonuçlar

Favipiravir yan etkileri, asemptomatik hiperürisemi ve en sık bildirilen yan etkiler olan transaminazlarda hafif, geri dönüşümlü yükselme ile de kabul edilebilir görünmektedir. Hindistan vakalarında özel bir risk ortaya çıkmadı. Ancak teratojeniktir ve asla hamile kadınlarda kullanılmamalıdır.

Favipiravir asıl dezavantajı olarak, ilk gün 18 tablet ve ardından tedavinin geri kalanında günde 8 tabletlik bir yükleme dozuna ulaşan yüksek bir hap yüküdür. Son zamanlarda üreticilerden biriyle 400 mg dozun piyasaya sürülmesiyle, yüksek hap yükü ile ilgili bu endişeler kısmen azalacaktır. 2 haftayı bulan önerilen tedavi süresi de bir dezavantaj olabilir. Burada yine üreticiler, hasta o zamana kadar tamamen iyileşmişse ilacın bir hafta içinde kesilebileceğini belirtiyor.

Tüm bu bilgilerin ışığında, sonuç olarak, favipiravir hafif ila orta derecede semptomatik SARS-CoV-2 ile enfekte vakaların tedavisinde değerli bir ilaç olarak ortaya çıkmıştır. Ayrıca, bu ilacın kayıtsız şartsız önerilebilmesi için daha büyük RKÇ’lere acilen ihtiyaç vardır. Bu makalenin büyük bölümü Favipiravir: A new and emerging antiviral option in COVID-19 adlı makaleden çeviri derlemedir.

(Visited 167 times, 3 visits today)
Etiketler: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , Last modified: 25 Ekim 2020
Close
%d blogcu bunu beğendi: